Hjelpestoffer i legemidler

Alle legemidler inneholder et eller flere tilsetningsstoffer/ hjelpestoffer. Disse har ulike funksjoner og trengs for å lage et mest mulig optimalt preparat. For eksempel inneholder tabletter fyllstoff, miksturer er ofte tilsatt smak, injeksjoner inneholder oppløsningsvæske, og hetteglass til flergangsbruk er tilsatt konserveringsmiddel.

Det er et økende fokus på hjelpestoffenes mulige ugunstige effekter hos barn, fordi man vet at noen av dem kan forårsake alvorlige bivirkninger eller hypersensitivitetsreaksjoner. Gode sikkerhetsdata mangler dessverre for mange av hjelpestoffene, og lite er kjent om langtidseffekter ved bruk hos barn. Det er dessuten få klare grenser for hvilke mengder som er trygt å innta i ulike aldre, selv om noen anbefalinger finnes; for eksempel for propylenglykol og etanol. I alle tilfeller er det kjent at de minste barna vil være mest utsatt, blant annet grunnet umoden lever og nyrer. Vær også oppmerksom på at etanol gir en kompetitiv hemming av propylenglykol-metabolismen (22). Ved samtidig bruk av legemidler som inneholder etanol og propylenglykol er det da økt risiko for akkumulering av propylenglykol, spesielt hos premature nyfødte (23).

Under er en oversikt over et utvalg ulike hjelpestoffer og eksempler på mulige bivirkninger de kan gi, utarbeidet av NPPG (Neonatal & Paediatric Pharmacists Group, UK) (2016). Det er spesielt viktig å være oppmerksom på dette når et barn bruker flere legemidler med ugunstige hjelpestoffer, ved langtidsbruk og ved nedsatt lever og eller nyrefunksjon. Det er ikke tatt hensyn til innhold av hjelpestoffer i KOBLEs liste over tilgjengelige preparater. Listen indikerer dermed ikke hvorvidt preparatene er egnet for ulike aldersgrupper. Ta kontakt med farmasøyt for råd, for eksempel om alternative legemiddelformer.

Hjelpestoff Eksempler på mulige bivirkninger Funksjon(er)
Aspartam En kilde til fenylalanin hos pasienter med fenylketonuri (1,3) Søtningsmiddel
Benzalkoniumklorid Bronkospasme med antiasmatiske legemidler (11,12) Konserveringsmiddel, antiseptikum,
desinfeksjonsmiddel, fuktemiddel,
løselighetsfremmende middel
Benzosyre/ natriumbenzoat Gulsott hos nyfødte (3,7) Benzosyre:
Konserveringsmiddel, (virkestoff).
Natriumbenzoat:
Konserveringsmiddel, smøremiddel
i tabletter og kapsler
Benzylalkohol «Gasping syndrome» hos nyfødte (6) Konserveringsmiddel,
desinfeksjonsmiddel,
løsningsmiddel
Etanol Forgiftning (2,3) Konserveringsmiddel,
desinfeksjonsmiddel, middel for økt hudgjennomtrengning,
løselighetsfremmende middel, løsningsmiddel
Fargestoffer Sensitivtetsreaksjoner og hyperaktiv adferd hos barn (9) Fargestoff, lysbeskyttelse.
Annet: identifikasjon, «kosmetisk»
Glukose og sukrose (sukker) Overvekt og hull i tennene (1) Glukose:
Søtningsmiddel, bindemiddel i tabletter, drasjering av tabletter.
Sukrose:
Søtningsmiddel,
granuleringsmiddel i tabletter,
drasjering av tabletter, fyllstoff i tabletter og kapsler, suspensjonsmiddel, viskositetsøkende middel.
Klorbutanol Blodtrykksfall, forlenget blødningstid (17, 18, 19). Akutt forgiftning: Sentralnervøse reaksjoner som svakhet, bevissthetstap og respirasjonsdepresjon. Type IV (forsinkede) hypersensitivitetsreaksjoner, anafylaktisk reaksjon (20). (21) Konserveringsmiddel,
mykgjører
Natrium metabisulfitt Hvesing («wheezing»), dyspné og fortetning av luftveiene hos barn med astma (12) Antioksidant
(Konserveringsmiddel)
Parabener (metyl- og propylparahydroksybenzoat) Forslagsvis østrogeneffekt med potensielle effekt på reproduksjonssystemet (propylparaben) (2,8), hypersensitivitetsreaksjoner (9), hyperbilirubinemi hos nyfødte (10) Konserveringsmiddel
Polyoksyl-lakserolje (ricinusolje) Alvorlige anafylaktiske reaksjoner (4) Middel for oljetekstur,
løsningsmiddel, (virkestoff )
Polysorbat 80 E-ferol syndrom (1), hypersensitivitets- reaksjoner (5) Emulgator, overflateaktivt middel, fuktemiddel, suspensjonsmiddel,
løselighetsfremmende middel
Propylenglykol CNS effekter, spesielt hos nyfødte og barn under 5 år. (16)* Konserveringsmiddel,
desinfeksjonsmiddel,
fuktighetsøkende middel, mykgjører, stabilisator for vitaminer, kosolvent,
løselighetsfremmende middel, løsningsmiddel
Sakkarin Hypersensitivitets- og fotosensitivitets reaksjoner (9,15) Søtningsmiddel
Sorbitol Osmotisk diaré og gastrointestinalt ubehag (13,14) Søtningsmiddel, mykgjører,
fuktighetsøkendemiddel,
fyllstoff i tabletter og kapsler

Kilder:

1. Tuleu C. Paediatric formulations in practice. In: Costello I, Long PF, Wong IK, Tuleu C, Yeung V, editors. Paediatric Drug Handling. London: Pharmaceutical Press; 2007:43-74.
2. Graham S, Turner M. European Study of Neonatal Exposure to Excipients (ESNEE). Infant. 2011;7(6):196-9.
3. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Reflection paper: formulations of choice for the Paediatric population. 2006. [cited 3 Mar 2016]. Available from: www.ema.europa.eu/ docs/ en GB/document library/Scientific guideline/2009/09/WCS00003782.pdf 
4. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children (online). London: BMJ Group, Pharmaceutical Press, and RCPCH Publications. [cited 3 Mar 2016]. Available from: www.medicinescomplete.com
5. Polysorbate 80. Hazardous Substances Data Bank. TOXNET [cited 7 Apr 2016]. Available from: https:/ / toxnet.nlm.nih.gov/ newtox net/h sd b.htm
6. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Questions and answers on Benzyl alcohol in the context of the revision of the guideline on 'Excipients in the label and package leaflet of medical products for human use' (CPMP/463/00) Draft. Feb 2014. [cited 24 Feb 2016]. Available from: www.ema.europa.eu/doc s/ en GB/document library/Scientific guideline/2014/02/WC500162032.pdf
7. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Questions and answers on Benzoic acid and benzoates in the context of the revision of the guideline on 'Excipients in the label and package leaflet of medical products for human use' (CPMP/463/00) Draft . Feb 2014. [cited 24 Feb 2016]. Available from: www.ema.eu ropa.eu/ docs/ en GB/document library/Scientific guideline/2014/02/WCS00162031.pdf
8. European Medicines Agency. Reflection paper on the use of methyl- and propylparaben as excipients in human medicinal products for human use. Adopted by CHMP Oct 2015. [cited 3 Mar 2016]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/2015/11/WCS00196733.pdf
9. Pharmaceutical Excipients. In: Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Electronic version. Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. [cited 3 Mar 2016). Available from: http://www.micro medexsolutions.com/
10. Turner MA, Duncan JC, Shah U, et al. Risk assessment of neonatal excipient exposure: Lessans from food safety and other areas. Adv Drug Deliv Rev. 2014;73:89-101.
11. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHM P): Questions and answers on Benzalkonium chloride in the context of the revision of the guideline on 'Excipients in the label and package leaflet of medical products for human use' (CPMP/463/00) Draft. Jun 201 4. [cited 24 Feb 2016). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/2014/06/WC500169459.pdf
12. American Academy for Paediatrics: Committee on Drugs. 'lnactive' ingredients in pharmaceutic al products update (Subject review). Pediatrics. 1997;99(2):268-78.
13. Nahata MC. Safety of "inert" additives or excipients in paediatric medicines. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009;94(6):F39 2-3.
14. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Product s for Human Use (CHMP): Information in the package leaflet for fructose and sorbitol in the context of the revision of the guideline on 'Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use' (CPMP/ 463/ 00 Rev. 1) Draft. May 2016. [cited 23 Jun 2016). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/2016/05/WC500206001.pdf
15. Fabiano V, M ameli C, Zuccotti GV. Paediatric pharmacology: remember the excipient s. Pharmacol Res. 2011;63(5): 362-5.
16. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Product s for Human Use (CHMP). Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668). Excipients and information for the package leaflet. EMA/CHMP/302620/2017 Rev. 1, 22nd nov 2019. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/annex-european-commission-guideline-excipients-labelling-package-leaflet-medicinal-products-human_en.pdf . *Nyere kilde enn den brukt i NPPG sin oversikt i 2016, da alderen ble endret fra 4 til 5 år.
17. Bowler GMR, Galloway DW, Meiklejohn BH, Macintyre CC. Sharp fall in blood pressure after injection of heparin containing chlorbutol. Lancet 1986; i: 848-9.
18. Stewart MW, Gordon PA. Effect of chlorobutanol and DDAVP on whole blood aggregation/clotting. Thromb Res 1991; 64(6): 757-62.
19. Chen SL, Yeang WC, Huang TP et al. Chlorobutanol, a preservative of desmopressin, inhibits human platelet aggregation and release in vitro. Thromb Haemostat 1990; 64(3): 473-7. abstract.
20. Nordt SP. Chlorobutanol toxicity. Ann Pharmacother 1996; 50: 1179-80.
21. RELIS spm.nr. 6841, dato for henvendelse: 17.03.2016: "Klorbutanol i injeksjonsvæske". 
22. FDA Drug Safety Communication: Serious health problems seen in premature babies given Kaletra (lopinavir/ritonavir) oral solution 3-8-2011.
23.RELIS, Publisert: 28.04.2016: Propylenglykol i legemidler til barn – er det trygt?