Egenskaper

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

Følgende gjennomsnittlige ± SD farmakokinetiske parametere har blitt observert etter intravenøs administrasjon [Hoppu 1989; Siber 1982; Autmiziguine 2017]:

*L/t; ** median, oral administrasjon

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

• Bakterielle infeksjoner:
  • Oralt:
    • 4-6 uker: Off-label
    • 6 uker til 18 år: On-label
  • Intravenøst:
    • 4-6 uker: Off-label
    • 6 uker til 18 år: On-label
• Alvorlig bakterielle infeksjoner:
  • Oralt:
    • < 6 uker: Off-label
      
    • > 6 uker: On-label
  • Intravenøst:

    • < 12 år: Off-label

    • > 12 år: On-label

• Profylakse for residiverende urinveis-/luftveisinfeksjoner
  • • Indikasjonen er off-label
• Infeksjoner ved cystisk fibrose: Normal dosering
  • Indikasjonen er off-label
• Infeksjoner ved cystisk fibrose: Høy til svært høy dose
  • Indikasjonen er off-label
• Behandling av lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis jirovecii (PCP)
  • Oralt:
    • 4-6 uker: Off-label
    • 6 uker til 18 år: Delvis on label. Normal dosen er on-label, mens maksdosen er høyere enn angitt i norsk preparatomtale (Bactrim®).
  • Intravenøst:
    • 4-6 uker: Off-label
    • 6 uker til 18 år: Delvis on label. Normal dosen er on-label, mens maksdosen er høyere enn angitt i norsk preparatomtale (Zomylac®).
• Profylakse mot lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis jirovecii (PCP)
  • Oralt:
    • 4 uker-18 år: Off-label
• Infeksjon med mikroorganismer følsomme ved økt eksponering ("I") (IKKE ved klinisk mistanke om meningitt)
  • Oralt:
    • 1 mnd-18 år: Off-label
  • Intravenøst:
    • 1 mnd-18 år: Off-label

(SPC til Bactrim 40/8 mg/ml mikstur, suspensjon, 5668, oppdateringsdato: 21.03.2023).
(SPC til Bactrim 400/80 mg tabletter, 5669, oppdateringsdato: 21.03.2023).
(SPC til Zomylac 80/16 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, 22-14944, oppdateringsdato: 31.01.2024).

Tilgjengelige preparater

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

• Oslo Universitetssykehus retningslinje for «Tabletter og kapsler - knusing og deling»
• OUS: Knuse- og delelisten (ekstern søkeside. Søk på preparatnavn)

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

• Blandekort (ekstern søkeside. Søk på generisk navn)

Annen praktisk informasjon

• Miksturlisten (ekstern søkeside). Inneholder informasjon om bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

Intravenøs væske inneholder hjelpestoffene propylenglykol og etanol som ikke anbefales til barn under 5 år.
Hos barn < 5 år er den maksimalt tolererte dosen av propylenglykol allerede overskredet ved normale doser. Nytte- og risikovurdering må tas ved bruk hos barn < 5 år, spesielt ved bruk av høye doser.

Doseringer

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

Infeksjon, infeksjon ved CF (normale til svært høye doser), behandling av lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis jirovecii:
GFR 50–80 ml/min/1,73 m²: Dosejustering er ikke nødvendig
GFR 30–50 ml/min/1,73m²: Dosejustering er ikke nødvendig
GFR 10-30 ml/min/1,73m²: 100 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer
GFR < 10 ml/min/1,73m²: Kontraindisert

Profylakse for tilbakevendende urinveis-/luftveisinfeksjoner:
GFR 50–80 ml/min/1,73 m²: Dosejustering er ikke nødvendig
GFR 30–50 ml/min/1,73m²: Dosejustering er ikke nødvendig
GFR 10-30 ml/min/1,73m²: 50% av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer
GFR < 10 ml/min/1,73m²: Kontraindisert

Profylakse for lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis jirovecii:
GFR 50–80 ml/min/1,73 m²: Dosejustering er ikke nødvendig
GFR 30–50 ml/min/1,73m²: Dosejustering er ikke nødvendig
GFR 10-30 ml/min/1,73m²: Dosejustering er ikke nødvendig
GFR < 10 ml/min/1,73m²: Kontraindisert

Kliniske konsekvenser

Ved nedsatt nyrefunksjon, reduseres clearance av trimetoprim, sulfametoksazol og N-acetylmetabolitten av sulfametoksazol. Dette øker risikoen for bivirkninger. Bivirkninger av sulfonamider inkluderer krystalluri, nyrestein, nyrekolikk, nefritt, hematuri, albuminuri, oliguri og anuri, på grunn av dannelse av krystaller av lite oppløselige sulfonamider. Dette kan reduseres ved hjelp av tilstrekkelig diurese og alkalisering av urin.I sjeldne tilfeller har unormal blodstatus forekommet. N4–acetylmetabolittene har ingen antimikrobiell aktivitet, men forårsaker samme bivirkninger som sulfonamider. Bivirkninger av trimetoprim inkluderer redusert hematopoiese på grunn av interferens med folsyremetabolismen ved langvarig bruk eller bruk av høye doser. Serumkreatininkonsentrasjonen kan muligens også øke. Dette er vanligvis reversibel ved seponering av behandling. Med en daglig dosering på 20 mg/kg kroppsvekt, kan hyperkalemi utvikle seg gradvis. Hvis serumkonsentrasjonen ikke er høy nok, er det mulig at den bakteriehemmende effekten ikke er tilstrekkelig.

Ved dialyse

Infeksjon, infeksjoner ved CF (normal til svært høy dose):
PD, IHD, CVVH: 100 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer.

Profylakse for residive urinveis-/luftveisinfeksjoner:
PD, IHD, CVVH: 50% av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer.

Behandling av lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis jirovecii:
PD, IHD: 100 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer.
CVVH: Ingen generelle anbefalinger kan gis. Ved lave GFR-verdier, foreligger det en relativ kontraindikasjon for trimetoprim/sulfametoksazol. CVVH gir noe clearance. Dosering skal velges og justeres i henhold til indikasjon, gjenværende nyrefunksjon, CVVH-verdier og nivåmålinger.

Profylakse for lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis jirovecii:
PD, IHD, CVVH: Dosejustering er ikke nødvendig.

Bivirkninger spesifikke for barn

• Allergiske hudreaksjoner og utslett er vanlig hos barn.
• Videre: Kvalme, oppkast, diaré, hodepine, feber, nyreskade, hepatitt, leversykdommer, myelosuppresjon [Boast 2015], kløe [Miller 2015].
• Sjeldne: Kramper, abnormal blodstatus (som trombocytopeni [Hayashi 2015] og nøytropeni [Boast 2015]), pseudomembranøs kolitt, epidermal nekrolyse, erythema multiforme og Stevens-Johnsons syndrom. Risiko for unormal blodstatus forsterkes av høye doser som ved Pneumocystis jirovecii-pneumoni.

Generelle bivirkninger

Fra Norsk legemiddelhåndbok per 4.3.2025 (Revidert: 21.06.2024, Sist endret: 17.02.2025):
Disse er av samme type som ved bruk av sulfonamider og trimetoprim, men forekommer atskillig oftere og varer gjerne lengre. Særlig hos eldre (> 70 år) bør man unngå å bruke kombinasjonen hvis andre midler kan benyttes. Påvirkning av nyrefunksjon, også ut over det som kan forventes som trimetoprim-indusert kreatininstigning. Porfyrogent.

Fra omtale av sulfonamider:
Vanlige: Allergiske reaksjoner, spesielt hudreaksjoner, feber, kløe. Disse synes å være doseavhengige. Gastrointestinale symptomer som kvalme, oppkast, diaré. Fotosensitivitet. Soppinfeksjoner pga. endringer i den mikrobiologiske flora.
Potensielt alvorlige: Alvorlige hudreaksjoner som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og Henoch-Schönlein purpura og andre tegn på alvorlig hypersensitivitet. Leverreaksjoner som kan gi gulsott kan sees 3-5 dager etter oppstart. Nyreskade med kolikk, urolithiasis, hematuri og nyresteindannelse m.m. skyldes vanligvis krystalluri. Bloddyskrasier kan forekomme, men er sjeldne med dagens preparater. Mild kronisk hemolytisk anemi kan forekomme ved langtidsbehandling (se også forsiktighetsregler). Pseudomembranøs kolitt. Pankreatitt. Akutt forvirring er rapportert.

Fra omtale av trimetoprim:
Vanlige: Kløe og utslett som kan være doseavhengig er vanligst og kommer gjerne 7–14 dager etter oppstart. Gastrointestinale symptomer som uvelhet, kvalme og brekninger, glositt og smaksforstyrrelser, oftest doseavhengig. Fotosensiblisering (sjelden).
Potensielt alvorlige: Hematologiske bivirkninger som anemi, leukopeni, trombocytopeni, megaloblastanemi og agranulocytose sees særlig hos eldre, underernærte og alkoholikere og andre med relativ folsyremangel. Enkelte tilfeller av aseptisk meningitt er rapportert med hodepine, nakkestivhet, økt celletall i spinalvæsken, feber. Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, inklusiv anafylaksi. Risiko for hyperkalemi ved nedsatt nyrefunksjon.

Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn

• Bactrim®, Eusaprim® og Trimesolphar® inf.konsentrat inneholder propylenglykol og etanol, og anbefales ikke til barn under 5 år.  For mer informasjon vedrørende hjelpestoff, se "Hjelpestoffer i legemidler".
• Selv om trimetoprim/sulfametoksazol er kontraindisert ved alvorlige hematologiske abnormaliteter, kan det i enkelte tilfeller være nødvendig (AIDS-pasienter). Regelmessige blodprøver anbefales i slike tilfeller.
• Det er anbefalt å utføre regelmessige blodprøver når behandlingen varer i mer enn 14 dager. Ved høye doser bør også plasmakonsentrasjonen monitoreres.
• Dosen bør justeres for pasienter med lever- og/eller nyresykdommer. Hvis behandling i denne pasientgruppen varer over en lengre periode, skal urinprøver og nyrefunksjonstester tas regelmessig.
• Store doser med trimetoprim, slik som ved behandling av lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis jirovecii, kan føre til en progressiv, men reversibel, økning i serumkalium. Lavere trimetoprim-doser kan også føre til hyperkalemi hvis det foreligger underliggende abnormaliteter i kaliummetabolismen, nyresykdommer eller samtidig bruk av legemidler som kan forårsake hyperkalemi. En nøyaktig kontroll av serumkalium er nødvendig for slike pasienter.

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Fra Norsk legemiddelhåndbok per 4.3.2025 (Revidert: 21.06.2024, Sist endret: 17.02.2025):
Disse er av samme type som ved bruk av sulfonamider og trimetoprim, men forekommer atskillig oftere og varer gjerne lengre. Særlig hos eldre (> 70 år) bør man unngå å bruke kombinasjonen hvis andre midler kan benyttes. Påvirkning av nyrefunksjon, også ut over det som kan forventes som trimetoprim-indusert kreatininstigning. Porfyrogent.

Fra omtale av sulfonamider:
Pga. risiko for krystalluri bør det sørges for tilstrekkelig diurese (minst 1 l/døgn). Ved nyresvikt eller obstruksjon i urinveiene kan sulfonamidene akkumuleres, og redusert dose eller forlenget doseintervall må vurderes. Forsiktighet også ved nedsatt leverfunksjon.

Pasienter med glukose-6-fosfatdhydrogenasemangel (forekommer hos befolkningen i Afrika, rundt Middelhavet og i deler av Asia inkludert Afghanistan, men er sjelden hos nordeuropeere) kan få hemolytisk anemi. Behandling med sulfonamider må derfor bare skje på streng indikasjon og da med lavest mulig dose.

Forsiktighet hos pasienter med økt risiko for alvorlige allergiske reaksjoner, så som pasienter med allergi eller bronkial astma. Selv om kryssensitivitet mellom sulfonamider og andre legemidler med en sulfonamidgruppe er rapportert, er dette ikke fastlagt og kan komme fra en generell predisponering for allergiske legemiddelreaksjoner.

Fra omtale av trimetoprim:
Dosereduksjon eller lengre doseringsintervall ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Kan hemme fenylalaninmetabolismen, men dette har ingen betydning for pasienter med fenylketonuri hvis de følger riktig diett. Mangel på folsyre eller B12 kan behandles med tilskudd av B12 og/eller folsyre. Høye doser kan gi forhøyet fosfatkonsentrasjon i plasma.

Blodbildet og folsyrestatus bør kontrolleres ved langtidsbehandling.

Interaksjoner

• Antiinfektiver til systemisk bruk
• Antibakterielle midler til systemisk bruk

Sulfonamider og trimetoprim

Utvalg av legemidler med samme ATC-kode (ned til fjerde nivå). Indikasjoner/ bruksområder er ikke nødvendigvis like, og oversikten kan derfor IKKE anses som en bytteliste.

Referanser

1. Hartwig NC, et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2005
2. Karpman E, et al, Adverse reactions of nitrofurantoin, trimethoprim and sulfamethoxazole in children, J Urol., 2004, 172, 448-53
3. Chintu C, et al, Co-trimoxazole as prophylaxis against opportunistic infections in HIV-infected Zambian children (CHAP): a double-blind randomised placebo-controlled trial, Lancet, 2004, 364, 1865-71
4. Dagan R, et al, Once daily cefixime compared with twice daily trimethoprim/sulfamethoxazole for treatment of urinary tract infection in infants and children, Pediatr Infect Dis J., 1992, 11, 198-203
5. Feldman W, et al, Twice-daily antibiotics in the treatment of acute otitis media: trimethoprim-sulfamethoxazole versus amoxicillin-clavulanate, CMAJ, 1990, 142, 115-8
6. Grimwade K, et al, Cotrimoxazole prophylaxis for opportunistic infections in children with HIV infection., Cochrane Database Syst Rev., 2006, (1), CD003508
7. Gutman LT, The use of trimethoprim-sulfamethoxazole in children: a review of adverse reactions and indications., Pediatr Infect Dis, 1984, 3, 349–57
8. Hoppu K, Changes in trimethoprim pharmacokinetics after the newborn period., Arch Dis Child, 1989, 64, 343-5
9. Hughes WT, Pneumocystis carinii pneumonia: new approaches to diagnosis, treatment and prevention, Pediatr Infect Dis J, 1991, 10, 391–9
10. Mofenson LM, et al, Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the Infectious Diseases Society of America, Clin Infect Dis, 2005, 40, S1-84
11. Rasmussen ZA, et al, Randomized controlled trial of standard versus double dose cotrimoxazole for childhood pneumonia in Pakistan, Bull World Health Organ, 2005, 83, 10-9
12. Siber GR, et al, Pharmacokinetics of intravenous trimethoprim-sulfamethoxazole in children and adults with normal and impaired renal function, Rev Infect Dis, 1982, 4, 566-78
13. Smellie JM, et al, Prophylactic co-trimoxazole and trimethoprim in the management of urinary tract infection in children, Pediatr Nephrol., 1988, 2, 12-7
14. Eumedica Pharmaceuticals GmbH, SmPC Bactrimel (RVG 06214 / 07231) 03-01-2023, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
15. Gent van, R et al, Werkboek Kinderlongziekten, 2012, Tweede druk
16. Stern A, et al, Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients, Cochrane Database Syst Rev, 2014 Oct 1;(10), CD005590
17. Hayashi M et al, Immune thrombocytopenia due to Trimethoprim-Sulfamethoxazole; under-recognized adverse drug reaction in children? , Pediatr Blood Cancer, 2015, May;62(5), 922-3
18. Miller LG et al, Clindamycin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for uncomplicated skin infections., N Engl J Med. , 2015, Mar 19;372(12), 1093-103
19. Boast A et al. , Question 1: Co-trimoxazole dosing dilemma: what is the right dose?, Arch Dis Child., 2015, Nov;100(11), 1089-93
20. Williams G et al. , Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children., Cochrane Database Syst Rev, 2011, Mar 16;(3), CD001534
21. Autmizguine J et al., Population Pharmacokinetics of Trimethoprim-Sulfamethoxazole in Infants and Children, Antimicrob Agents Chemother . 2017 Dec 21;62(1), 2017, Dec 21;62(1)
22. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST, Clinical breakpoints - breakpoints and guidance, https://www.eucast.org/clinical_breakpoints, Jan 2, 2023
23. Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB) - Special Interest Group Pediatrics, Expert opinion on high dosing for infections caused by microorganisms susceptible to increased doses., Dec 6, 2022
24. Teva BV, SmPC Cotrimoxazol Teva ( RVG10550) 2207-2021, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
25. Touw DJ., Clinical pharmacokinetics of antimicrobial drugs in cystic fibrosis., Pharm World Sci., 1998, Aug;20(4):, 149-60
26. Akkerman-Nijland AM, et al., The pharmacokinetics of antibiotics in cystic fibrosis., Expert Opin Drug Metab Toxicol., 2021, Jan;17(1), 53-68
27. EUMEDICA Pharmaceuticals GmbH, SPC Bactrim 400/80 mg tabletter (5669). Oppdateringsdato: 16.07.2021., https://www.legemiddelsok.no/_layouts/15/Preparatomtaler/Spc/0000-05669.pdf
28. EUMEDICA Pharmaceuticals GmbH, SPC Bactrim 40/8 mg/ml mikstur (5668). Oppdateringsdato: 16.07.2021., https://www.legemiddelsok.no/_layouts/15/Preparatomtaler/Spc/0000-05668.pdf

Oppdateringer

• 28 februar 2025 15:39: Lagt til dosering for alvorlig bakterielle infeksjoner basert på preparatomtalae (SPC)

Konsentrasjonsmåling

Overdose