Egenskaper

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

Prematur alder	Cmax (µg/ml)	Tmax (timer)	T½ (timer)	Cl (ml/min/kg)	Vd (L/kg)
1 dag	5,5	2,2	88,6	0,18	1,18
7 dager	12,8	1,6	67,5	0,33	1,84
13 dager	10,0	1,6	55,2	0,52	2,25

T½ = 15–20 timer hos barn (> 3 måneder) og VP er i gjennomsnitt 0,95 L/kg (3 måneder til 12 år) og 0,70 L/kg (12 til 16 år) [Brammer 1994, Saxén 1993]. Barn på ECMO: Vd = 1,5 L/kg, Cl = 0,28 ml/minutt/kg, t½ = 60 timer [Watt 2012]

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

Ikke vurdert.

Tilgjengelige preparater

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

• Oslo Universitetssykehus retningslinje for «Tabletter og kapsler - knusing og deling»
• OUS: Knuse- og delelisten (ekstern søkeside. Søk på preparatnavn)

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

• Blandekort (ekstern søkeside. Søk på generisk navn)

Annen praktisk informasjon

• Miksturlisten (ekstern søkeside). Inneholder informasjon om bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

Doseringer

Mukosal candidiasis

Oralt Nyfødte, født til termin 0 dager til 14 dager Startdose: Dag 1: 6 - 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: (=halve startdosen) 3 - 6 mg/kg per 72 timer fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons.   Nyfødte, født til termin 14 dager til 28 dager Startdose: Dag 1: 6 - 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: (= halve startdosen): 3 - 6 mg/kg per 48 timer fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. 1 måned til 12 år Startdose: Dag 1: 6 - 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 800 mg/døgn. Vedlikeholdsdose: (= halve startdosen): 3 - 6 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 400 mg/døgn. Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. 12 år til 18 år Startdose: 400 mg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 200 - 400 mg/døgn fordelt på 1 dose . Avhengig av klinisk respons, øk vedlikeholdsdosen til 400 mg/døgn. Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Bare ved spesielle og svært alvorlige infeksjoner: Opptil 20 mg/kg/døgn i 1 dose, maksimalt 1600 mg/døgn.   Intravenøst Nyfødte, født til termin 0 dager til 14 dager Startdose: Dag 1: 6 - 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: (= halve startdosen): 3 - 6 mg/kg per 72 timer fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Nyfødte, født til termin 14 dager til 28 dager Startdose: Dag 1: 6 - 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: (= halve startdosen): 3 - 6 mg/kg per 48 timer fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. 1 måned til 12 år Startdose: Dag 1: 6 - 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 800 mg/døgn. Vedlikeholdsdose: (= halve startdosen): 3 - 6 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 400 mg/døgn. Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. 12 år til 18 år Startdose: 400 mg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 200 - 400 mg/døgn fordelt på 1 dose Avhengig av klinisk respons, øk vedlikeholdsdosen til 400 mg/døgn. Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Bare ved spesielle og svært alvorlige infeksjoner: Opptil 20 mg/kg/døgn i 1 dose, maksimalt 1600 mg/døgn.

Systemisk dyp candidiasis, kryptokokkinfeksjoner

Oralt gestasjonsalder < 30 uker [22] [28] [30] [31] [32] [33] Startdose: Dag 1: 25 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. gestasjonsalder ≥ 30 uker [22] [28] [30] [31] [32] [33] Startdose: Dag 1: 25 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Ved alvorlig infeksjon kan vedlikeholdsdosen økes til 20 mg/kg/døgn nyfødt født til termin [22] [28] [30] [31] [32] [33] Startdose: Dag 1: 25 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Ved alvorlig infeksjon kan vedlikeholdsdosen økes til 20 mg/kg/døgn 1 måned til 12 år Startdose: Dag 1: 25 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 800 mg/døgn. Vedlikeholdsdose: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 400 mg/døgn. Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. 12 år til 18 år Startdose: 800 mg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 400 mg/døgn fordelt på 1 dose . Avhengig av klinisk respons, reduser vedlikeholdsdosen til 200 mg/døgn. Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Bare ved spesielle og svært alvorlige infeksjoner: Opptil 20 mg/kg/døgn i 1 dose, maksimalt 1600 mg/døgn. Intravenøst gestasjonsalder < 30 uker [22] [28] [30] [31] [32] [33] Startdose: Dag 1: 25 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. gestasjonsalder ≥ 30 uker [22] [28] [30] [31] [32] [33] Startdose: Dag 1: 25 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Ved alvorlig infeksjon kan vedlikeholdsdosen økes til 20 mg/kg/døgn nyfødt født til termin [22] [28] [30] [31] [32] [33] Startdose: Dag 1: 25 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Ved alvorlig infeksjon kan vedlikeholdsdosen økes til 20 mg/kg/døgn 1 måned til 12 år Startdose: Dag 1: 25 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 800 mg/døgn. Vedlikeholdsdose: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 400 mg/døgn. Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. 12 år til 18 år Startdose: 800 mg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 400 mg/døgn fordelt på 1 dose . Avhengig av klinisk respons, reduser vedlikeholdsdosen til 200 mg/døgn. Behandlingsvarighet: Basert på klinisk og mykologisk respons. Bare ved spesielle og svært alvorlige infeksjoner: Opptil 20 mg/kg/døgn i 1 dose, maksimalt 1600 mg/døgn.

Profylakse for candidiasis, profylakse for kryptokokkinfeksjoner

Oralt gestasjonsalder < 37 uker og < 1000 g [8] [11] [13] [14] [15] [16] [22] [25] [29] [34] [36] 6 mg/kg/dose 2 ganger i uken. Behandlingsvarighet: Profylakse er indisert så lenge intravenøs behandling benyttes. Nyfødte, født til termin 0 dager til 14 dager 6 mg/kg per 72 timer fordelt på 1 dose Nyfødte, født til termin 14 dager til 28 dager 6 mg/kg per 48 timer fordelt på 1 dose 1 måned til 12 år 3 - 6 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 200 mg/døgn. 12 år til 18 år 200 - 400 mg/døgn fordelt på 1 dose Intravenøst gestasjonsalder < 37 uker og < 1000 g [8] [11] [13] [14] [15] [16] [22] [25] [29] [34] [36] 6 mg/kg/dose 2 ganger i uken. Behandlingsvarighet: Profylakse er indisert så lenge intravenøs behandling benyttes. Nyfødte, født til termin 0 dager til 14 dager 6 mg/kg per 72 timer fordelt på 1 dose Nyfødte, født til termin 14 dager til 28 dager 6 mg/kg per 48 timer fordelt på 1 dose 1 måned til 12 år 3 - 6 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose. Maks: 200 mg/døgn. 12 år til 18 år 200 - 400 mg/døgn fordelt på 1 dose

Profylakse for candidiasis hos barn på ECMO

Intravenøst nyfødt født til termin [23] [24] Startdose: Dag 1: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 6 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose 1 måned til 18 år [23] [24] Startdose: Dag 1: 12 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: 6 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Doseringsanbefalingen skal brukes med forsiktighet hos barn i alderen > 2 år. Svært lite forskning har hittil blitt utført for denne aldersgruppen.

Vaginal candidiasis
Oralt 12 år til 18 år [10] 150 mg/dose, kun én gang. Ved tilbakevendende episoder (> 4 episoder per år): 150 mg/uke i 1 dose, i 6 måneder

Tinea capitis
Oralt nyfødt født til termin [26] 6 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: 4-8 uker 1 måned til 18 år [26] 6 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Behandlingsvarighet: 4–8 uker

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon:

GFR 50-80 ml/min/1,73 m2

Dosejustering er ikke nødvendig

GFR 30-50 ml/min/1,73 m2

50 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer Dag 1: 100 % av normal enkeltdose. Dag 2 og videre: 50 % av normal enkeltdose. Intervallet mellom to doser krever ikke justering. Dosejustering er ikke nødvendig ved vaginal candidainfeksjon (en enkel administrering eller administrering av 150 mg en gang i uken).

GFR 10-30 ml/min/1,73 m2

50 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer Dag 1: 100 % av normal enkeltdose. Dag 2 og videre: 50 % av normal enkeltdose. Intervallet mellom to doser krever ikke justering. Dosejustering er ikke nødvendig ved vaginal candidainfeksjon (en enkel administrering eller administrering av 150 mg en gang i uken).

GFR < 10 ml/min/1,73 m2

50 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer Dag 1: 100 % av normal enkeltdose. Dag 2 og videre: 50 % av normal enkeltdose. Intervallet mellom to doser krever ikke justering. Dosejustering er ikke nødvendig ved vaginal candidainfeksjon (en enkel administrering eller administrering av 150 mg en gang i uken).

Ved dialyse

Gi 100 % av den anbefalte dosen etter hver hemodialyse. På dager uten dialyse, bør en lavere dose administreres basert på GFR (se ovenfor)

Bivirkninger spesifikke for barn

Svekket leverfunksjon forekommer hyppigere hos barn. Hypersensitivitet og anemi er spesifikke bivirkninger som forekommer hos barn.

Generelle bivirkninger

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok:
Bivirkningene er sjelden så alvorlige at behandlingen må avbrytes. Vanlige: Gastrointestinale bivirkninger som kvalme, smerter, flatulens og diaré. Utslett, kløe, hodepine, svimmelhet. Økning i levertransaminaser, alkalisk fosfatase og bilirubin. Potensielt alvorlige: Alvorlig og normalt reversibel, men potensielt fatal levertoksisitet. Alvorlige hudreaksjoner som eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. AIDS-pasienter er mer utsatte. QT-forlengelse og Torsades de pointes. Anafylaksi (se T9 T9.1.4 Anafylaktiske reaksjoner).

Generelle kontraindikasjoner

Informasjon fra preparatomtale av Diflucan INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 2 mg/ml (Pfizer):
Overfølsomhet overfor virkestoffet, relaterte azol-substanser eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Samtidig bruk av terfenadin er kontraindisert hos pasienter som får Diflucan i gjentatte doser på 400 mg/dag eller høyere, basert på resultater fra en flerdose interaksjonsstudie. Samtidig bruk av andre legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet og som metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 3A4, som f.eks. cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin og erytromycin er kontraindisert hos pasienter som behandles med flukonazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok:
Pasienter som får hudutslett eller leverforandringer ved bruk av flukonazol, bør følges nøye. Midlet bør gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon og pasienter med en potensielt proarytmisk tilstand. Sannsynligvis porfyrogent.

Interaksjoner

https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx

Antibiotika
	Amfotericin B liposomal og lipidkompleks, parenteral og inhalasjon AmBisome liposomal, Amphotericin B cheplapharm Related Medicines Menu">	J02AA01

Triazolderivater
	Itrakonazol Sporanox Related Medicines Menu">	J02AC02
	Posakonazol Noxafil, Posaconazole AHCL, Posaconazole Accord, Posaconazole Viatris Related Medicines Menu">	J02AC04
	Vorikonazol Vfend, Voriconazole Accord, Voriconazole Fresenius Kabi, Voriconazole Sandoz Related Medicines Menu">	J02AC03

Andre antimykotika til systemisk bruk
	Anidulafungin Anidulafungin Accord, Anidulafungin Reig Jofre, Ecalta Related Medicines Menu">	J02AX06
	Flucytosin Ancotil Related Medicines Menu">	J02AX01
	Kaspofungin Cancidas, Caspofungin Lorien Related Medicines Menu">	J02AX04
	Mikafungin Mycamine Related Medicines Menu">	J02AX05

Referanser

1. Long SS, et al, Reducing Candida infections during neonatal intensive care: management choices, infection control, and fluconazole prophylaxis, J Pediatr, 2005, 147, 135-41
2. Clerihew L, et al, Systemic antifungal drugs for invasive fungal infection in preterm infants., Cochrane Database Syst Rev., 2004;, CD003953.
3. Kaufman D., Strategies for prevention of neonatal invasive candidiasis, Semin Perinatol, 2003, 27, 414-24
4. Martínez Sesmero JM, et al, Fungal chemoprophylaxis with fluconazole in preterm infants, Pharm World Sci, 2005, 27, 475-7
5. Manzoni P, et al, A multicenter, randomized trial of prophylactic fluconazole in preterm neonates, N Engl J Med, 2007, 14, 2483-95
6. Novelli V, et al, Safety and tolerability of fluconazole in children, Antimicrob Agents Chemother, 1999, 43, 1955 –1960
7. Schwarze R, et al, Administration of fluconazole in children below 1 year of age, Mycoses, 1999, 42, 3-16
8. Aziz M et al, Efficacy of fluconazole prophylaxis for prevention of invasive fungal infection in extremely low birth weight infants., Pediatr Infect Dis J, 2010, 29, 352-6
9. Brammer KW et al., Pharmacokinetics of fluconazole in pediatric patients., Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1994, Apr;13(4), 325-9
10. Hacimustafaoglu M et al. , Candida infections in non-neutropenic children after the neonatal period., Expert Rev Anti Infect Ther. , 2011, Oct;9(10), 923-40
11. Healy CM et al, Fluconazole prophylaxis in the neonatal intensive care unit. , Pediatr Infect Dis J , 2009, 28, 49-52
12. Hope WW et al. , ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp., Clin Microbiol Infect , 2012, 18 (suppl 7), 38-52
13. Kaufman DA, Fluconazole prophylaxis: can we eliminate invasive Candida infections in the neonatal ICU?, Curr Opin Pediatr , 2008, 20, 332-40
14. Kaufman DA, Why prevent invasive Candida infections?, J. Perinatol , 2008, 28, 385-8
15. Kaufman DA, Prevention of invasive Candida infections in preterm infants: the time is now., Expert Rev Anti Infect Ther , 2008, 6, 393-9
16. Kaufman DA, "Getting to Zero": preventing invasive Candida infections and eliminating infection-related mortality and morbidity in extremely preterm infants. , Early Hum Dev., 2012, May;88 Suppl 2, S45-9
17. Leibovitz E. , Strategies for the prevention of neonatal candidiasis., Pediatr Neonatol. , 2012, Apr;53(2), 83-9
18. PfizerBV, SmPC Diflucan 30-10-2012, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
19. Piper L et al. , Fluconazole loading dose pharmacokinetics and safety in infants., Pediatr Infect Dis J., 2011, May;30(5), 375-8
20. Saxén H, et al., Pharmacokinetics of fluconazole in very low birth weight infants during the first two weeks of life., Clin Pharmacol Ther. , 1993, Sep;54(3), 269-77
21. Turner K et al, Fluconazole pharmacokinetics and safety in premature infants. , Curr Med Chem., 2012, 19 (27), 4617-20
22. Wade KC et al. , Fluconazole dosing for the prevention or treatment of invasive candidiasis in young infants. , Pediatr Infect Dis J , 2009, 28, 717-23
23. Watt KM et al. , . Pharmacokinetics and safety of fluconazole in young infants supported with extracorporeal membrane oxygenation., Pediatr Infect Dis J., 2012, Oct;31(10), 1042-7
24. Watt KM et al., Fluconazole Population Pharmacokinetics and Dosing for Prevention and Treatment of Invasive Candidiasis in Children Supported with Extracorporeal Membrane Oxygenation. , Antimicrob Agents Chemother. , 2015, Jul;59(7), 3935-43
25. Weitkamp JH et al. , Fluconazole prophylaxis for prevention of invasive fungal infections in targeted highest risk preterm infants limits drug exposure. , J. Perinatol , 2008, 28, 405-11
26. Mekkes JR, Tinea capitis (schimmel van het behaarde hoofd, hoofdschimmel). 26-5-2012, www.huidziekten.nl
27. Pfizer BV. , SmPC Diflucan (Rvg 15758) dd 15-11-2017, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
28. Engbers AGJ, et al., Optimisation of fluconazole therapy for the treatment of invasive candidiasis in preterm infants, Arch Dis Child, 2022, Apr;107(4), 400-6
29. Leonart LP, et al., Fluconazole Doses Used for Prophylaxis of Invasive Fungal Infection in Neonatal Intensive Care Units: A Network Meta-Analysis., J Pediatr., 2017, Jun;185, 129-35
30. Gerhart, J.G. et al., Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling of Fluconazole Using Plasma and Cerebrospinal Fluid Samples From Preterm and Term Infants., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol , 2019, 8(7), 500-10
31. Leroux, S. et al., Pharmacokinetics and safety of fluconazole and micafungin in neonates with systemic candidiasis: a randomized, open-label clinical trial., Br J Clin Pharmacol , 2018, 84(9), 1989-99
32. Pappas, P.G. et al., Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America., Clin Infect Dis , 2016, 62(4), e1-50
33. Wade, K.C. et al., Population pharmacokinetics of fluconazole in young infants, Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(11), 4043-9
34. Momper, J.D. et al., Population Pharmacokinetics of Fluconazole in Premature Infants with Birth Weights Less than 750 Grams., Antimicrob Agents Chemother , 2016, 60(9), 5539-45
35. Watt, K.M. et al., Physiologically Based Pharmacokinetic Approach to Determine Dosing on Extracorporeal Life Support: Fluconazole in Children on ECMO., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol , 2018, 7(10), 629-37
36. Robati Anaraki M, et al., Fluconazole prophylaxis against invasive candidiasis in very low and extremely low birth weight preterm neonates: a systematic review and meta-analysis., Clin Exp Pediatr., 2021, Apr;64(4), 172-9.
37. Pfizer, SPC Diflucan (7597). Oppdateringsdato: 24.08.2021, https://www.legemiddelsok.no/_layouts/15/Preparatomtaler/Spc/0000-07597.pdf, 2021

Oppdateringer