Egenskaper

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

• Barn, 8 måneder- 11 år:
  • De farmakokinetiske parameterne for amoksicillin og klavulansyre (90 mg/kg/døgn (14:1) i 2 doser) til barn i alderen 8 måneder – 11 år er som følger:
    • Cmax: 15,7 ± 7,7 mcg/ml og 1,7 ± 0,9 mcg/ml henholdsvis (gjennomsnittlig (SD))
    • Cl/F: 0,9 ± 0,4 l/time/kg og 1,1 ± 1,1 l/time/kg henholdsvis (gjennomsnittlig (SD))
    • Tmax: 2,0 (1,0–4,0) timer og 1,1 (1,0–4,0) timer henholdsvis (median (område))
    • T½: 1,4 ± 0,3 timer og 1,1 ± 0,3 timer henholdsvis (gjennomsnittlig (SD))
• Nyfødte:
  • The Paediatric Antimicrobial Therapy vademecum fra sykehuset ErasmusMC/Sophia Hospital angir følgende halveringstid for nyfødte:
    • < 1 uke, < 2 kg: amoksicillin 6–8 timer, klavulansyre 2–4 timer.
    • < 1 uke, > 2 kg: amoksicillin 2–4 timer, klavulansyre 2 timer.
    • 1–4 uker, > 2 kg: amoksicillin 2 timer.

I en samlet popPK-studie av Keij et al. (2023) ble absorpsjon av amoksicillin hos nyfødte anslått å være forsinket. Tmax ble estimert til å være 9 timer. Dette vil føre til en gradvis økning i plasmakonsentrasjon og rettferdiggjøre dosering to ganger daglig. Clearance (L/t/kg) hos nyfødte født etter 30 ukers gestasjonsalder ble funnet å øke med postnatal alder (PNA dag 10: 1,25 ganger, PNA dag 20: 1,43 ganger versus PNA dag 3). Oral biotilgjengelighet ble estimert til å være 87 % [Keij 2023].

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

Ikke vurdert.

Tilgjengelige preparater

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

• Oslo Universitetssykehus retningslinje for «Tabletter og kapsler - knusing og deling»
• OUS: Knuse- og delelisten (ekstern søkeside. Søk på preparatnavn)

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

Ingen informasjon er tilgjengelig.

Annen praktisk informasjon

• Miksturlisten (ekstern søkeside). Inneholder informasjon om bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

• Ratio mellom amoksicillin og klavulansyre:
  • Doseringsanbefalingene nedenfor er basert på amoksicillinkomponenten.
  • Dose klavulansyre avhenger av forholdet (ratioen) mellom amoksicillin og klavulansyre (peroralt: 4:1 og 7:1 (bedre tolerert med mindre diaré enn 4:1), intravenøst: 5:1 og 10:1) i det aktuelle preparatet som brukes:
    • Peroralt:
      • MIkstur med styrke 400 mg + 57 mg/5 ml (= 80/11,4 mg/ml): Ratio 7:1
      • Tabletter med styrke 875/125 mg: Ratio 7:1
      • Tabletter med styrke 500/125 mg: Ratio 4:1
    • Intravenøst: (Intravenøs dosering mangler i Koble)
      • Inj.-/inf.substans med styrke 1000 mg/200 mg: Ratio 5:1
      • Inj.-/inf.substan med styrke 1000 mg/100 mg: Ratio 10:1
  • Det er viktig at maksdose for klavulansyre overholdes.

Doseringer

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon:

GFR 50-80 ml/min/1,73 m2

GFR 30-50 ml/min/1,73 m2

GFR 10-30 ml/min/1,73 m2

GFR < 10 ml/min/1,73 m2

Bivirkninger spesifikke for barn

• Gastrointestinale bivirkninger (kvalme, oppkast, diaré, dyspepsi og magesmerter), allergisk reaksjon, eksantem, abnormaliteter i blodstatus (agranulocytose og trombocytopeni) ved høye doser.
• Det ble sjelden observert hepatiske bivirkninger hos barn (SPC).

Generelle bivirkninger

Norsk legemiddelhåndbok per 25.03.2026:

• Amoksicillin-klavulanat (Revidert: 21.06.2024):
  • De vanligste bivirkningene er kvalme, diaré og oppkast. Noen pasienter opplever hodepine, svimmelhet, utslett, kløe og forhøyet ASAT/ALAT. Overvekst av sopp, resistente mikrober eller Clostridioides difficile kan forekomme. Ved straksallergisk reaksjon må behandlingen umiddelbart avbrytes. Ved nyresvikt må dosen justeres, og det anbefales forsiktighet ved bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Gravide og ammende kvinner bør unngå bruk av amoksicillin-klavulanat med mindre behandlingsgevinsten klart oppveier mulig risiko.
• Amoksicillin, gruppeomtale av Bredspektrede penicilliner (Revidert: 21.06.2024):

  • Som for betalaktamasefølsomme penicilliner L1.2.1 Bivirkninger. Se også bivirkninger av antimikrobielle midler generelt L1.1 Bivirkninger.

  • I tillegg til den urtikarielle hypersensitiviteten som sees ved penicilliner, kan ampicillin og amoksicillin ofte gi et generalisert, erytematøst, makulopapulært utslett. Dette kommer vanligvis 3–14 dager etter oppstart, begynner på brystet og spres derfra. Utslettet er ofte mest uttalt på trykkområder som albuer og knær. Hos de fleste er det mildt og forsvinner etter 6–14 dager selv om behandlingen fortsetter, men det kan også bli alvorlig. Insidensen er spesielt høy hos pasienter med viral infeksjon, bl.a. mononukleose. 

  • Bivirkninger forekommer noe hyppigere ved bruk av kombinasjon med tazobaktam. Karnitinmangel kan gi muskeltretthet.

• Betalaktamasefølsomme penicilliner (Revidert: 21.06.2024):
  • Alvorlige bivirkninger (unntatt anafylaksi) sees vanligvis ved langvarig bruk og høye doser. Man må regne med full kryssallergi innenfor hele penicillingruppen og 5-7 % kryssallergi mellom penicilliner og cefalosporiner. Kryssallergi er sjeldnere mellom penicilliner og karbapenemer, og uvanlig mellom penicilliner og aztreonam . Vanlige: Ved peroral bruk, gastrointestinale symptomer som løs avføring og kvalme. Milde allergiske reaksjoner som eksantem og makulopapulære utslett som kan ha følgesymptomer som kløe og feber. Påvirkning av normalfloraen kan gi overvekst av sopp. Ved parenteral bruk, flebitt eller tromboflebitt ved intravenøs infusjon. Risikoen kan reduseres ved å senke infusjonshastigheten og bruke mer fortynnet løsning. Smerter på injeksjonsstedet ved intramuskulær injeksjon, utblanding i lidokain reduserer ubehaget (NB ikke til risikogrupper, se L22.1.1 Lokalanestetika for lokal- og regionalanestesi). Potensielt alvorlige, men sjeldne: Hypersensitivitetsreaksjoner med alvorlige hudreaksjoner, akutt bronkial obstruksjon og anafylaktisk sjokk (se T9.1.4 Anafylaktiske reaksjoner). Hepatocellulær skade eller intrahepatisk kolestase (spesielt betalaktamasestabile penicilliner), interstitiell nefritt, agranulocytose, levkopeni, trombocytopeni, eosinofili. Immunologisk hemolytisk anemi kan forekomme. Nevrotoksisitet med bl.a. kramper som antas å skyldes hemning av GABAerge reseptorer, spesielt ved høye konsentrasjoner gitt parenteralt. Akutt hemorragisk kolitt. Elektrolyttforstyrrelser (hypernatremi i høye doser, spesielt parenteralt, pga. høyt innhold av natrium). Økt blødningsrisiko, risikofaktorer er underernæring som gir lavt vitamin K-opptak, nyresvikt og alvorlig infeksjon.
• Om bruk av antimikrobielle midler (Revidert: 21.06.2024):
  • Alle antimikrobielle midler er i prinsippet cellegifter, men de er ofte rettet mot strukturer som er mer eller mindre spesifikke for mikrobene. De vil da kunne ha mindre bivirkninger og et bredt terapeutisk vindu, men dette er ikke alltid tilfelle. Man må ta hensyn til tidligere allergiske reaksjoner og bivirkninger, og vurdere nyre- og leverfunksjon ved valg av antimikrobielt middel.
  • Mange antibiotikaklasser interagerer med andre legemidler, og man må derfor spesifikt undersøke muligheten for interaksjoner under pågående behandling. Dette kan også gjelde kosttilskudd og komplementær behandling (naturpreparater).
    Alle midler påvirker den økologiske balansen i normalfloraen og ev. miljøet omkring. Man får minst effekt på tarmfloraen med perorale midler som absorberes godt og med parenterale midler som har liten utskillelse i galle. Jo bredere antimikrobielt spektrum midlet har, og jo lenger bort det kommer fra målområdet (infeksjonsstedet), desto mer vil det påvirke økologien (økoskygge). Midler med stor økoskygge og bredt antimikrobielt spektrum gir flere mikrobielle bivirkninger (resistensutvikling, påvirkning av normalfloraen) enn midler med liten økoskygge. Kinoloner, tetrasykliner og bredspektrede cefalosporiner er eksempler på midler med stor økoskygge. Eldre penicilliner er eksempler på midler med liten økoskygge. Endringen i tarmfloraen kan føre til overvekst av bl.a. Clostridioides difficile som kan gi alvorlig pseudomembranøs kolitt, se T1.6.2.2 Clostridioides difficile enterokolitt. Det bør derfor være strenge indikasjoner for bruk av antimikrobielle midler, og bruken av bredspektrede midler bør begrenses.
  • Antibiotikaassosiert diaré (inkludert pseudomembranøs kolitt pga. overvekst av Clostridioides difficile, se T1.6.2.2 Clostridioides difficile enterokolitt) forekommer hyppigst ved bruk av klindamycin, cefalosporiner og penicillinaseresistente penicilliner. Klindamycin er assosiert med høyest relativ risiko sammenlignet med andre antibiotika. Antibiotikaassosiert diaré kan oppstå flere uker etter seponering. Eldre, hospitaliserte, opererte, pasienter med alvorlig underliggende sykdom og ulike gastrointestinale problemer har økt risiko.

Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn

• Forholdet amoksicillin–klavulansyre i de ulike preparatene varierer. Dette må tas i betraktning, særlig fordi alvorlighetsgraden av de gastrointestinale bivirkningene helt tydelig er forbundet med mengden klavulansyre (> 10 mg/kg/døgn gir flere gastrointestinale bivirkninger).
• Forsiktighet må utvises ved:
  • Administrasjon til spedbarn som har mødre som er allergiske mot penicillin.
  • Vær oppmerksom på natrium- og kaliuminnhold i parenterale preparat.
  • Mikstur inneholder aspartam, og skal derfor brukes med forsiktighet til barn med fenylketonuri.
• Det er risiko for overfladisk misfarging av tennene ved bruk av mikstur; dette kan vanligvis fjernes ved å pusse tennene.
• Dersom det oppstår alvorlig diaré, bør diagnosen pseudomembranøs kolitt vurderes.
• Tilfeller av nefrotoksisitet har blitt observert etter bruk av amoksicillin.
• Leverbivirkninger forekommer svært sjelden hos barn, men kan være relatert til langvarig (> 2 uker) eller gjentatt behandling. Symptomene utvikler seg vanligvis under eller kort tid etter behandlingen, men noen ganger etter et par uker til 3 måneder.

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Norsk legemiddelhåndbok per 25.03.2026:

• Bredspektrede penicilliner (Revidert: 21.06.2024):

  • Pivalinsyren frigjøres fra pivmecillinam og bindes til karnitin i organismen før det utskilles i urinen. Hos ellers friske pasienter anses vanlig korttidsbehandling (under 10 dager) å være uten risiko. En viss tilbakeholdenhet til gravide, barn, underernærte og toppidrettsfolk anbefales. Pivalinsyreestere skal ikke gis til pasienter med genetiske metabolismeanomalier som for eks. organiske acidurier. 

  • Hypokalemi kan sees ved behandling med alle typer betalaktamantibiotika, men er hyppigst med  piperacillin-tazobaktam. Kaliumspeilet bør derfor kontrolleres, særlig ved langvarig behandling hos pasienter med risiko for lave kaliumverdier. 

Interaksjoner

Referanser

1. Konsensus i fagmiljøet oppsummert i, Nederlandsk håndbok om pediatrisk antimikrobiell terapi, Hartwig NC, et al., 2005
2. Brook I, et al, Eradication of Streptococcus pneumoniae in the nasopharyngeal flora of children with acute otitis media after amoxicillin-clavulanate therapy., Antimicrob Agents Chemother., 2004, 48, 1419-21
3. Claret Teruel G, et al, Oral therapy for urinary tract infections in infants aged 3 to 12 months., Eur J Clin Microbiol Infect Dis., 2008, 27, 887-9
4. Dowell SF, et al, Acute otitis media - management and surveillance in an era of pneumococcal resistance: a report from the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group., Pediatr Infect Dis J, 1999, 18, 1-9
5. Dunne MW, et al, Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media., J Antimicrob Chemother, 2003, 52, 469-72
6. El-Hennawi DM, et al, Management of clinically diagnosed subacute rhinosinusitis in children under the age of two years: a randomized, controlled study., J Laryngol Otol., 2006, 120, 845-8
7. Garbutt JM, et al, A randomized, placebo-controlled trial of antimicrobial treatment for children with clinically diagnosed acute sinusitis., Pediatrics., 2001, 107, 619-25
8. Guven M, et al, Bacterial etiology of acute otitis media and clinical efficacy of amoxicillin-clavulanate versus azithromycin., Int J Pediatr Otorhinolaryngol., 2006, 70, 915-23
9. Hedrick JA, et al, Cefprozil versus high-dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media., Clin Ther., 2001, 23, 193-204
10. Montini G, et al, Antibiotic treatment for pyelonephritis in children: multicentre randomised controlled non-inferiority trial, BMJ, 2007, 335, 386
11. Sáez-Llorens X, et al, Randomized, investigator-blinded, multicenter study of gatifloxacin versus amoxicillin/clavulanate treatment of recurrent and nonresponsive otitis media in children., Pediatr Infect Dis J, 2005, 24, 293-300
12. Mrvos R et al, Amoxicillin renal toxicity: how often does it occur?, Pediatr Emerg Care, 2013, May;29(5):, 641-3
13. GSK. . , Prescribing information Augmentin ES-600, NDA 050755/S-016, S-018
14. GSK, SPC Augmentin injectie 1-2-2013, www.cbg-meb.nl
15. GSK. , SPC Augmentin tablet/suspensie 29-3-2011, www.cbg-meb.nl
16. G.L. Pharma, SmPC Xiclav duo 457 mg/5 ml Trockensaft (1–25400), https://www.univadis.at/, 08/2017
17. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST, Clinical breakpoints - breakpoints and guidance, https://www.eucast.org/clinical_breakpoints, Jan 2, 2023
18. Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB) - Special Interest Group Pediatrics, Expert opinion on high dosing for infections caused by microorganisms susceptible to increased doses., Dec 6, 2022
19. GlaxoSmithKline AS, SPC Augmentin 400/57mg/5ml pulver til mikstur (16-11188). Oppdateringsdato: 06.08.2020., https://www.legemiddelsok.no/_layouts/15/Preparatomtaler/Spc/16-11188.pdf
20. GlaxoSmithKline AS, SPC Augmentin 500/125 mg tabletter (14-10121). Oppdateringsdato: 02.12.2020., https://www.legemiddelsok.no/_layouts/15/Preparatomtaler/Spc/14-10121.pdf

Oppdateringer

• 08 mars 2024 08:46: Ny revisjon og oppdatering: Intravenøs doseringsanbefaling til nyfødte er lagt til. Og intravenøs administrasjon er tilgjengeliggjort også for eldre barn.
• 09 mai 2023 14:23: Nedre del av doseringsintervallet for amoksicillin ved alvorlige bakterielle infeksjoner er hevet fra 60 til 80 mg/kg/døgn.
• 13 mars 2023 11:09: Doseringsanbefalingen er endret til å kun ta utgangspunkt i amoksicillin-komponenten. Mengden klavulansyre vil avhenge av ratioen på den aktuelle formuleringen som brukes, og er oppgitt som et intervall.