Egenskaper

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

Metabolisme: Hovedsakelig i lever, spesielt via CYP3A4 og CYP2D6, blant annet til den aktive metabolitten dehydroaripiprazol.

Følgende farmakokinetiske parametere er målt etter oral administrasjon til barn i alderen 10–17 år (Findling RL et al. 2008):

Aripiprazol

Dehydroaripiprazol

Denne studien viser at aripiprazol har en lineær farmakokinetikk. Resultatene tyder også på at de farmakokinetiske parameterne for aripiprazole til barn (10–17 år) tilsvarer de man finner hos voksne.

Farmakodynamiske data
En studie av Gründer et al. (2003) viste at andel okkuperte dopaminreseptorer (blandet antagonisme og agonisme) øker svært raskt mellom 0 og 5 mg. For ikke-psykotiske indikasjoner er det derfor hensiktsmessig å starte doseringen på 1 mg/døgn og eventuelt titrere oppover, og å generelt holde dosen under 6 mg.

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

• Tics, atferdsforstyrrelser og autisme:
  • • • Oralt:
        • 5 år til 18 år: Off-label.
          
          
• Schizofreni (psykoser):
  • Oralt:
    • 10 år til 15 år: Off-label.
    • 15 år til 18 år: On-label, men det er beskrevet saktere opptrapping av dose i KOBLE enn beskrevet i SPC til Abilify Otsuka Pharmaceutical tabletter, smeltetabletter og mikstur.
      
      
• Maniske episoder med bipolar lidelse (type I):
  • Oralt:
    • 10 år til 13 år: Off-label.
    • 13 år til 18 år: On-label, men det er beskrevet saktere opptrapping av dose i KOBLE enn beskrevet i SPC til Abilify Otsuka Pharmaceutical tabletter, smeltetabletter og mikstur.

Tilgjengelige preparater

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

• Oslo Universitetssykehus retningslinje for «Tabletter og kapsler - knusing og deling»
• OUS: Knuse- og delelisten (ekstern søkeside. Søk på preparatnavn)

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

Ingen informasjon er tilgjengelig.

Annen praktisk informasjon

• Miksturlisten (ekstern søkeside). Inneholder informasjon om bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

Doseringer

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

GFR ≥10 ml/min/1,73 m2: Dosejustering er ikke nødvendig.

GFR <10 ml/min/1,73 m2: Ingen generelle anbefalinger kan gis.

Bivirkninger spesifikke for barn

Vektøkning og vekttap: Vekttap ble rapportert hyppigere hos unge personer med schizofreni, og vektøkning ble rapportert hyppigere hos unge personer med mani [Preparatomtale for Abilify].

I tillegg er tilfeller av MNS (malignt nevroleptikasyndrom) rapportert i kliniske studier [Croarkin 2008].

Det foreligger økt risiko for bivirkninger hos unge personer, spesielt med mani. Svært vanlige (> 10 %): Søvnløshet, sedasjon, ekstrapyramidale bivirkninger, akatisi, utmattelse, lave serumnivåer av prolaktin. Vanlige (1–10 %): Smerte i øvre del av abdomen, økt hjerterytme, vektøkning, munntørrhet, økt matlyst, ortostatisk hypotensjon, muskelrykninger og dyskinesi.

Generelle bivirkninger

Direkte importert fra Norsk legemiddelhåndbok:

Felles for antipsykotika generelt:
Sedasjon er spesielt knyttet til førstegenerasjons høydoseantipsykotika samt kvetiapin, olanzapin og klozapin.

Metabolske: Diabetes, lipidforandringer og vektøkning forekommer relativt hyppig. Dette sees oftest ved annengenerasjons antipsykotika. Selv om det er klare forskjeller mellom de ulike legemidlene, bør man være observant ved bruk av alle antipsykotika.

• Vektøkningen er ofte uavhengig av dose og sees ganske ofte ved førstegenerasjons høydosemidler samt ved flere annengenerasjonsmidler, spesielt klozapin og olanzapin, men kan også i mindre grad forekomme for de fleste andre antipsykotika. Mekanismen bak vektøkningen er ikke kjent i detalj, men den skyldes i hovedsak økt appetitt og inaktivitet og kan i prinsippet forebygges ved diett og fysisk aktivitet.
• Diabetes i form av type 2-diabetes oppstår ikke bare sekundært til vektøkning. Mekanismen er ukjent, men økt insulinresistens spiller en rolle. Det er viktig å observere over tid for å hindre diabetesutvikling. Det er beskrevet tilfeller av nyoppstått diabetes med utvikling av ketoacidose som første symptom under behandling med annengenerasjons antipsykotika, men dette er meget sjelden. Se "Kontroll og oppfølging" under forsiktighetsregler.
• Lipidforandringene sees oftest som økning av triglyserider, men kolesterolverdiene kan også endres i ugunstig retning. Dette er ofte sekundært til vektøkningen.

De metabolske bivirkningene vil vanligvis oppstå i løpet av de første 3 måneder av behandlingen. Det er også vist økt risiko for metabolsk syndrom hos pasienter med alvorlige psykiske lidelser uavhengig av medikasjon. Det er derfor viktig at somatisk helse kontrolleres regelmessig hos alle pasienter.

Motoriske bivirkninger sees både i startfasen og under langtidsbehandling. Forekommer relativt ofte, er knyttet til antidopaminerg effekt og er doserelatert. I mindre grad ved annengenerasjons antipsykotika.

• Akinesi er karakterisert av sterkt nedsatt motorikk.
• Akutt dystoni (spasmer i muskulaturen i strupe, svelg, hals/nakke og øyne) kan gi respirasjonsbesvær og kan være dramatisk og angstfremkallende. Behandles med et antikolinergt antiparkinsonmiddel (ev. benzodiazepin), først som injeksjon (helst intravenøs), senere i tablettform.
• Parkinsonisme (akinesi, rigiditet og tremor) behandles med et antikolinergt antiparkinsonmiddel.
• Akatisi (kriblende uro i kroppen kombinert med merkbare vansker med å holde seg i ro). Akutt form behandles med antikolinerge antiparkinsonmidler. Ikke‑selektive og lipidløselige betareseptorantagonister som propranolol virker ofte bedre på kronisk form av akatisi. Det er ikke alltid mulig å få full symptomkontroll.

Kroniske former av dystoni, parkinsonisme og akatisi forekommer relativt ofte og bør behandles i samråd med spesialist. NB! De antikolinerge antiparkinsonmidlene kan gi nedsatt kognitiv funksjon og skal derfor ikke brukes over lengre tid. Midlene må doseres med stor forsiktighet til eldre og til pasienter med hjerneskade. De misbrukes ikke sjelden som rusmidler og bør forsøkes seponert etter et par måneder.

Tardive dyskinesier sees etter lengre tids behandling (> 3 måneder) spesielt ved førstegenerasjons antipsykotika. De ytrer seg oftest som ufrivillige bevegelser i tunge og ansiktsmuskulatur, men andre muskelgrupper kan være involvert. Høy alder og hjerneskade er risikofaktorer, samt høy dose. Stress aksentuerer bevegelsene, og de forsvinner under søvn. Ved seponering kan man se kortvarig forverring før bedring i løpet av 3-9 måneder. Alvorlige symptomer, særlig hos eldre, kan være irreversible (ca. 10 %).
Hvis tardive dyskinesier opptrer og behandling med antipsykotika ikke kan seponeres, bør man skifte til annengenerasjonsmidler. Risikoen er lavest ved klozapin, som bør vurderes. Spesialistoppgave.

Intellektuell og emosjonell hemning (må skilles fra depresjon) sees ofte i øvre doseområde ved førstegenerasjons høydosemidler (antipsykotikadosering). Dette gjelder i mindre grad annengenerasjons midler. Spesielt hos eldre bør man forsøke å unngå antikolinerge preparater mot motoriske bivirkninger pga. risiko for forvirring.

Malignt antipsykotikasyndrom (nevroleptikasyndrom) med endret bevissthet, hypertermi, muskelrigiditet, pulsøkning og endring i blodtrykk opptrer sjelden. Økt kreatinkinase (s‑CK), myoglobinuri og levkocytose er viktige indikatorer. Dødeligheten er høy (ca. 20 %). Antipsykotika samt ev. antikolinergika og litium seponeres øyeblikkelig. Pasienten skal snarest innlegges i avdeling hvor det kan gis intensiv symptomatisk behandling.

Krampeterskelen senkes av alle antipsykotika. Derfor må spesiell varsomhet utøves ved epiletiske tilstander. Det er størst risiko ved bruk av klozapin.

Kardiovaskulære: Hypotensjon sees oftest i forbindelse med preparater med betydelig alfablokkerende effekt. Plutselig, uventet dødsfall forekommer en sjelden gang under behandling med antipsykotika. Mange antipsykotika gir EKG-forandringer i form av forlenget QT-tid, et fenomen som tilskrives preparatenes virkning på hjertets ionekanaler. Genetiske faktorer, hjertesykdom, rusmisbruk, hypokalemi, legemiddelinteraksjoner, diabetes og overvekt, er risikofaktorer. En QTc-tid > 500 msek. antas å øke risikoen for fatale arytmier. Det er ukjent om antipsykotika generelt øker risikoen for myokarditt/kardiomyopati. Det er imidlertid vist at klozapin øker denne risikoen til mellom 1/20 000 og 1/1000. Risikoen er størst den første måneden etter behandlingsstart. Flere antipsykotika kan gi økning av hjertefrekvensen, men risikoen er størst ved klozapin.

Autonome: Munntørrhet, obstipasjon, akkomodasjonsbesvær, vannlatingsproblemer og svetting sees oftest ved bruk av preparater med antikolinerg effekt. Salivasjon er en av de vanligste bivirkningene av klozapin (svekket svelgrefleks?).

Hematologiske: Agranulocytose kan utvikle seg hos nesten 1 % av pasientene som får klozapin, kan medføre sepsis og være fatal. Dette kommer som regel ganske tidlig i behandlingsforløpet. Agranulocytosen reverseres som regel ved seponering. Det er rapportert økt risiko for venøs tromboemboli ved behandling med klozapin og olanzapin.

Hormonelle: Hyperprolaktinemi er en vanlig bivirkning av mange antipsykotika, spesielt risperidon og førstegenerasjons lavdoseantipsykotika. Risikoen er minst for aripiprazol, klozapin, kvetiapin, olanzapin og ziprasidon. Seksuell dysfunksjon: Doseavhengig bivirkning ved de fleste preparater og særlig de som gir prolaktinstigning.

Diverse:

• Feber. Innenfor de første ukene av klozapinbehandling sees ofte noen dager med 1-2 graders hypertermi. OBS! Feber skal alltid foranledige øyeblikkelig telling av levkocytter pga risiko for nøytropeni.
• Lysømfintlighet er mest knyttet til klorpromazin og levomepromazin. Solkrem med høy beskyttelsesfaktor kan forhindre solforbrenning om sommeren.
• Leverreaksjoner med økning i leverenzymer og ev. bilirubin er oftest rapportert i forbindelse med klorpromazin, men sees også i forbindelse med andre midler.

Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn

Ved alvorlige bivirkninger eller manglende effekt, kan det skyldes unormal metabolisering. Variasjoner i CYP2D6-aktivitet kan forklare eventuell variasjon i respons; genotyping kan vurderes.

Behandling med aripiprazol skal ikke bråseponeres; dosen bør nedtrappes gradvis. Aripiprazol skal heller ikke bråseponeres ved bytte til et annet legemiddel; aripiprazol skal i så fall trappes gradvis ned parallelt med gradvis opptrapping av det andre legemiddelet. Som med andre antipsykotika, bør det utvises oppmerksomhet med tanke på forekomst av 'malignt nevroleptikasyndrom’, med hypertermi, ekstremt stive muskler og autonom ustabilitet som hovedsymptomer.

Det kan ta dager eller uker før forbedring i klinisk tilstand. Pasientene bør overvåkes nøye i denne perioden.

Det er bevis for at selvmordsrisiko varer utover de første 4 ukene av behandling hos ungdom <18 år.

Overvåk vektøkning hos barn og ungdom; vurder dosereduksjon ved betydelig vektøkning.

Dersom ekstrapyramidale symptomer forekommer, vurder dosereduksjon og klinisk monitorering.

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Direkte importert fra Norsk legemiddelhåndbok:

Felles for antipsykotika generelt:
Bruk lavest mulig terapeutisk dose. Pasienter med rusmiddelbruk kan ha så store endringer i hjernens dopaminerge funksjon at det krever spesielle overveielser vedrørende preparat og dosering. Forsiktighet med sederende midler i forbindelse med bilkjøring og annen aktivitet som krever aktsomhet. Eldre, samt pasienter med umodent, svekket eller skadet sentralnervesystem, er spesielt utsatte for motoriske bivirkninger på kortere og lengre sikt. Eldre har også økt risiko for cerebrovaskulære insult. Krampetendens kan forverres. Forsiktighet med alkohol tilrådes. Fare for atonisk irissyndrom (Intraoperative Floppy Iris Syndrome) ved behandling med risperidon eller paliperidon hos pasienter som gjennomgår kataraktkirurgi. Alvorlig hjertelidelse kan være en risikofaktor ved antipsykotikabehandling. I slike tilfeller må man kontrollere EKG for mulige endringer. Agranulocytose opptrer hos 1 % ved bruk av klozapin. Behandlingen skal følges opp med ukentlig telling av levkocytter i 18 uker, deretter hver 4. uke. Tilleggsmedikasjon, inkludert samtidig bruk av andre psykofarmaka, krever forsiktighet. Fare for legemiddelinteraksjoner.

Kontroll og oppfølging, generelt for antispykotika:
Man bør måle fastende blodglukose, lipider og vekt helst før, og i hvert fall innen tre måneder etter oppstart med antipsykotika, og deretter minst en gang årlig. Plasmakonsentrasjonsbestemmelse av legemidlet kan være nyttig ved mistanke om overdosering, bivirkninger av ukjent årsak, og for å kartlegge legemiddeletterlevelse (compliance). Individuelle avvik i dosebehov kan bl.a. skyldes graviditet, somatisk lidelse, høy alder og genetisk variasjon mht. nedbrytning. Ved hjertesykdom bør EKG kontrolleres. Behandling med klozapin krever fortløpende hematologisk kontroll.

Interaksjoner

Referanser

1. Barzman DH, et al., The effectiveness and tolerability of aripiprazole for pediatric bipolar disorders: a retrospective chart review, J Child Adolesc Psychopharmacol, 2004, 14, 593-600
2. Biederman J, et al, Aripiprazole in the treatment of pediatric bipolar disorder: a systematic chart review, CNS Spectr, 2005, 10, 141-8
3. Chang KD., The use of atypical antipsychotics in pediatric bipolar disorder., J Clin Psychiatry., 2008, 69 Suppl 4, 4-8
4. Croarkin PE, et al, Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotics in pediatric patients: a review of published cases, J Clin Psychiatry., 2008, 69, 1157-65
5. Findling RL, et al., Tolerability and pharmacokinetics of aripiprazole in children and adolescents with psychiatric disorders: an open-label, dose-escalation study, J Clin Psychopharmacol., 2008, 28, 441-6
6. Gibson AP, et al., Effectiveness and tolerability of aripiprazole in child and adolescent inpatients: a retrospective evaluation., Int Clin Psychopharmacol., 2007, 22, 101-5
7. McDougle CJ, et al, Atypical antipsychotics in children and adolescents with autistic and other pervasive developmental disorders, J Clin Psychiatry, 2008, 69, 15-20
8. Yoo HK, et al, An open-label study of the efficacy and tolerability of aripiprazole for children and adolescents with tic disorders, J Clin Psychiatry, 2007, 68, 1088-93
9. Ercan ES et al. , A promising preliminary study of aripiprazole for treatment-resistant childhood obsessive-compulsive disorder. , J Child Adolesc Psychopharmacol , 2015, 25(7), 580-4
10. Gründer G et al. , Mechanism of new antipsychotic medications: occupancy is not just antagonism., Arch Gen Psychiatry., 2003 , Oct;60(10), 974-7
11. Marcus RN et al. , A placebo-controlled, fixed dose study of aripiprazole in children and adolescents with irritability associated with autistic disorder., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2009, 48, 1110–1119
12. Owen R et al. , Aripiprazole in the treatment of irritability in children and adolescents with autistic disorder., Pediatrics., 2009, 124, 1533–1540
13. Marcus RN et al. , Safety and tolerability of aripiprazole for irritability in pediatric patients with autistic disorder: a 52-week, open-label, multicenter study., J Clin Psychiatry., 2011, 72, 1270–1276.
14. Findling RL et al., A randomized controlled trial investigating the safety and efficacy of aripiprazole in the long-term maintenance treatment of pediatric patients with irritability associated with autistic disorder., J Clin Psychiatry. , 2014, 75, 22-30
15. Ghanizadeh A et al. , A head-to-head comparison of aripiprazole and risperidone for safety and treating autistic disorders, a randomized double blind clinical trial., Child Psychiatry Hum Dev. , 2014, 45, 185–192.
16. Yoo HK et al. , An open-label study of the efficacy and tolerability of aripiprazole for children and adolescents with tic disorders,, J Clin Psychiatry , 2007, 68, 1088-93
17. Yoo HK et al. , A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of aripiprazole in children and adolescents with Tourette’s disorder., J Clin Psychiatry , 2013, 74, e772–780.
18. Ghanizadeh A et al. , Aripiprazole versus risperidone for treating children and adolescents with tic disorder: A randomized double blind clinical trial. , Child Psychiatry Hum Dev , 2014., 45, 596–603
19. Yoo HK et al. , Open-label study comparing the efficacy and tolerability of aripiprazole and haloperidol in the treatment of pediatric tic disorders. , Eur Child Adolesc Psychiatry. , 2011, 20(3), 127-35
20. Findling RL et al. , A multiple-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral aripiprazole for treatment of adolescents with schizophrenia., Am J Psychiatry. , 2008, 165, 1432-1441.
21. Savitz AJ et al, Efficacy and safety of paliperidone extended release in adolescents with schizophrenia: a randomized,double-blind study. , J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2015 , Feb;54(2), 126-137.e1.
22. Findling RL et al. , Acute treatment of pediatric bipolar I disorder, manic or mixed episode, with aripiprazole: a randomized, double-blind, placebo-controlled study., J Clin Psychiatry. , 2009 , Oct;70(10), 1441-51
23. Findling RL et al, Double-blind, randomized, placebo-controlled long-term maintenance study of aripiprazole in children with bipolar disorder., J Clin Psychiatry, 2012 , Jan;73(1), 57-63
24. Findling RL et al., Aripiprazole for the treatment of pediatric bipolar I disorder: a 30-week, randomized, placebo-controlled study. , Bipolar Disord. , 2013 , Mar;15(2), 138-49
25. Bristol Meyers Squibb, SPC Abilify EU/1/04/276/001-011, Geraadpleegd op 5 februari 2009
26. Sikich L, Efficacy of atypical antipsychotics in early-onset schizophrenia and other psychotic disorders, J Clin Psychiatry, 2008, 69 Suppl 4, 21-5

Oppdateringer