Egenskaper

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

Følgende farmakokinetiske parametere ble funnet hos 40 barn 2–19 år etter at de hadde mottatt flere doser:
Vd = 172 l/m².
T½ klofarabin = 5,2 timer;
T½ klofarabintrifosfat > 24 timer.
Cl = 28,8 l/time/m².

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

Ikke vurdert.

Tilgjengelige preparater

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

• Oslo Universitetssykehus retningslinje for «Tabletter og kapsler - knusing og deling»
• OUS: Knuse- og delelisten (ekstern søkeside. Søk på preparatnavn)

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

• Blandekort (ekstern søkeside. Søk på generisk navn)

Annen praktisk informasjon

• Miksturlisten (ekstern søkeside). Inneholder informasjon om bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

Doseringer

Akutt lymfatisk leukemi (ALL) og Akutt myeloid leukemi (AML), residiv eller refraktær

Intravenøst 1 år til 18 år [1] [2] [3] Dosering av cytostatika avhenger av tilstand og vil variere med oppdatert kunnskap. Cytostatika brukes hovedsakelig i kombinasjoner innenfor onkologi og hematologi, se derfor detaljerte behandlingsprotokoller for nøyaktig doseringsanbefaling.  Som en indikasjon er følgende doser nevnt fra litteraturen: - 52 mg/m²/døgn som én enkeltdose, 5 dager på rad. Gjenta etter 2-6 uker hvis hematopoiesen har tatt seg opp. Ikke start neste syklus før hematopoiesen er helt gjenopprettet. Det er kun begrenset erfaring med administrering av mer enn 3 sykluser. Behandling utføres av eller etter konsultasjon med pediatrisk spesialist (onkolog) med erfaring i bruk av klofarabin for denne indikasjonen.

Klargjøring for stamcelletransplantasjon ved AML/ALL

Intravenøst 1 år til 18 år [4] Dosering av cytostatika avhenger av tilstand og vil variere med oppdatert kunnskap. Cytostatika brukes hovedsakelig i kombinasjoner innenfor onkologi og hematologi, se derfor detaljerte behandlingsprotokoller for nøyaktig doseringsanbefaling. Som en indikasjon er følgende dose nevnt fra litteraturen: - 30 mg/m²/døgn på dag -5 til -2 før SCT (4 dager på rad). Behandling utføres av eller etter konsultasjon med pediatrisk spesialist (onkolog) med erfaring i bruk av klofarabin for denne indikasjonen.

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon:

GFR 50-80 ml/min/1,73 m2

Dosejustering er ikke nødvendig

GFR 30-50 ml/min/1,73 m2

50 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer

GFR 10-30 ml/min/1,73 m2

Kontraindisert

GFR < 10 ml/min/1,73 m2

Kontraindisert

Kliniske konsekvenser

Det finnes ingen data tilgjengelig om bruken av klofarabin til pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I en studie med 23 pasienter (i alderen 2–19 år) med kreatininclearance på 90–200 ml/min som mottok flere doser av intravenøs klofarabin, så man at jo lavere kreatininclearance var, jo mer økte AUC. Mulige symptomer på overdose er kvalme, oppkast, diaré og alvorlig beinmargsdepresjon

Ved dialyse

Ingen generelle anbefalinger blir gitt.

Bivirkninger spesifikke for barn

Svært vanlig (> 10 %): Febril nøytropeni. Frykt, angst. Feber, hodepine, utmattelse. Mukositt, kvalme, oppkast, diaré. Rødme. Kløe, hånd-fot-syndrom.

Vanlig (1–10 %): Tumorlysesyndrom. Perikardeffusjon, takykardi. Kapillærlekkasjesyndrom, hypotensjon, hematom. Pneumoni, takypné, epistaxis, dyspne, hoste.
Septisk sjokk, sepsis, bakteriemi, herpes zoster, herpes simplex.
Hypersensitivitetsreaksjon. Uro, rastløshet, endret mental tilstand. Perifer nevropati, parestesi, søvnighet, svimmelhet, tremor. Hørselstap. Anoreksi, vekttap, dehydrering.
Stomatitt, oral candidiasis, blødning fra munnen inkludert blødende tannkjøtt, munnsår, hematemesis, smerter i (øvre del av) abdomen, proktalgi.
Gulsott, leversvikt, hepatisk veno-okklusiv sykdom.
Multiorgan dysfunksjon syndrom (MODS), systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), frysninger, perifer ødem, en følelse av å være svært varm/glovarm.
Generalisert hudutslett slik som makulopapuløst utslett, avskallinger eller erytematøst hudutslett, hyperpigmentering av huden, tørr hud, økt svetting, alopesi, petekkier.
Myalgi, artralgi, knokkelsmerter, smerter i brystveggen, nakke- og ryggsmerte, smerte i ekstremitetene.
Hematuri, (akutt) nyresvikt. Nøytropeni. Økning av kreatininkonsentrasjon, ASAT og ALAT, hyperbilirubinemi.
Rapportert: kolitt forårsaket av Clostridium difficile, nøytropen kolitt, andre enterokolitt, økning av amylase og lipase i serum grunnet pankreatitt, kolecystitt, kolelitiase. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse. Hyperurikemi.

Uvanlig (0.1-1%): Hepatitt.

Videre er det blitt rapportert forekomst av: Hjerneblødning, blødning i magesekken eller lungene. Kolitt forårsaket av Clostridium difficile, nøytropen kolitt, andre enterokolitter, betennelse i cøkum, stigning av amylase og lipase pga pankreatitt, cholecystitt, gallesten. Steven-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse. Hyperurikemi. Hyponatremi.

Generelle bivirkninger

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok:
Dosebegrensende bivirkning hos leukemipasienter er levertoksisitet med hyperbilirubinemi og transaminasestigning. Vanlige bivirkninger er kvalme, oppkast, febril nøytropeni, infeksjoner, hodepine, dermatitt og angst. Systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), kapillærlekkasjesyndrom og tumorlysesyndrom er rapportert.

Kontraindikasjoner spesifikke for barn

Alvorlig forstyrret lever- eller nyrefunksjon.

Generelle kontraindikasjoner

Informasjon fra preparatomtale av Evoltra KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 1 mg/ml (Genzyme): 

• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
• Amming (se pkt. 4.6).

Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn

Hos barn på < 20 kg, vurder en infusjonstid på mer enn 2 timer for å redusere symptomer på angst og irritabilitet.

Hvis profylakse med et azol er nødvendig, skal denne stoppes under klofarabinbehandlingen og gjenoppstartes minst 5 døgn etter siste dose klofarabin. Dette  grunnet risiko for leverforgiftning [SKION].

Myelotoksisitet: Benmargssuppresjon er vanligvis reversibel og ser ut til å være doseavhengig. Alvorlig benmargssuppresjon oppstår med nøytropeni, anemi og/eller trombocytopeni, noe som kan føre til alvorlige (opportunistiske) infeksjoner og/eller blødninger (inkludert cerebrale, gastrointestinale og pulmonale blødninger, noen ganger fatale).
Disse abnormalitetene kan imidlertid også oppstå i begynnelsen av behandlingen (delvis) som et resultat av leukemien.  Kontrollér regelmessig komplett blodtelling, inkludert platetall, og vær oppmerksom på (tidlige) tegn og symptomer på begynnende infeksjoner. Infeksjoner behandles umiddelbart, da et alvorlig forløp er mulig hos immunkompromitterte pasienter og ved nøytropeni.

Hjerte-kar-sirkulasjonen: Monitorér pasienten nøye ved kjent hjertesykdom, og ved samtidig behandling med andre medisiner som påvirker blodtrykk eller hjertefunksjon. Avbryt behandlingen hvis barnet utvikler hypotensjon i løpet av de 5 første dagene med klofarabinbehandling; gjenoppta eventuelt behandlingen etter bedring, vanligvis med en lavere dose.

Systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS), kapillærlekkasjesyndrom og/eller multiorgansviktssyndrom (MODS) kan forårsakes av cytokinfrisetting etter administrasjon. Ved initiale tegn på disse syndromene, avbryt administrasjonen umiddelbart og start støttebehandling. Vurder profylaktisk bruk av steroider, f.eks. 100 mg/m²  hydrokortison i løpet av de første tre dagene, for å forebygge SIRS eller kapillærlekkasje. Om nødvendig kan behandlingen gjenopptas etter bedring, med en lavere dose.

Hepatotoksisitet: Klofarabin er potensielt hepatotoksisk, og kan gi hepatitt og leversvikt. Kontrollér leverfunksjonen regelmessig. Det finnes ingen data på bruk ved nedsatt leverfunksjon med bilirubin > 1.5 x øvre normalgrense (ULN) og ASAT og ALAT > 5 x ULN. Risikoen for hepatotoksisitet øker ved bruk av andre hepatotoksiske legemidler, og også etter en tidligere stamcelletransplantasjon, der klofarabin (40 mg/m²) har vært brukt i kombinasjon med etoposid (100 mg/m²) og cyklofosfamid (440 mg/m²). Alvorlige bivirkninger på leveren har vært sett pga. veno-okklusiv sykdom (VOD). Ofte gis derfor en forberedende behandling bestående av busulfan, melfalan og/eller kombinasjonen cyklofosfamid og helkroppsbestråling.

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok:
Klofarabin er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Pasienter under behandling med klofarabin bør vurderes og kontrolleres for tegn og symptomer på tumorlysesyndrom og cytokinfrisetting som kan utvikle seg til systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS)/kapillærlekkasjesyndrom eller organdysfunksjon.

Kontroll og oppfølging: Full blod- og platetelling bør foretas regelmessig. Nyre- og leverfunksjon må kontrolleres før, under og etter behandling. Dosereduksjon på 25 % kan være nødvendig hos pasienter som får signifikante bivirkninger.

Interaksjoner

https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx

Purinanaloger
	Fludarabin Fludara, Fludarabin Ebewe, Fludarabine Phosphate Teva Related Medicines Menu">	L01BB05
	Merkaptopurin Puri-Nethol, Purimmun, Xaluprine Related Medicines Menu">	L01BB02
	Nelarabin Atriance Related Medicines Menu">	L01BB07
	Tioguanin Lanvis, Tioguanine Related Medicines Menu">	L01BB03

Pyrimidinanaloger
	Cytarabin Cytarabin Fresenius Kabi, Cytarabine Accord Related Medicines Menu">	L01BC01
	Fluorouracil og salisylsyre dermal Actikerall Related Medicines Menu">	L01BC52
	Gemcitabin Gemcitabin SUN, Gemcitabine Accord, Gemkabi Related Medicines Menu">	L01BC05

Referanser

1. Cooper TM et al., AAML0523: a report from the Children's Oncology Group on the efficacy of clofarabine in combination with cytarabine in pediatric patients with recurrent acute myeloid leukemia., Cancer. , 2014, Aug 15;120(16):, 2482-9
2. Genzyme Europe B.V. , SPC Evoltra (EU/1/06/334/001-5) 27-4-2015., www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
3. Jeha S et al., Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia., J Clin Oncol., 2009, Sep 10;27(26):, 4392-7
4. SKION. , Behandelschema’s ALL11., www.skion.nl
5. Genzyme Europe BV, SPC Evoltra (EU/1/06/334/001-5). Oppdateringsdato: 14. januar 2016 , https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/evoltra-epar-product-information_no.pdf

Oppdateringer