Takrolimus oral og parenteral

Generisk navn
Takrolimus oral og parenteral
Handelsnavn
Adport, Advagraf, Envarsus, Modigraf, Prograf
ATC-kode
L04AD02
Sammenlign med … Foreslå endring

Takrolimus oral og parenteral


Informasjon til barn og foreldre
Doseringer

Konsentrasjonsmåling
Nedsatt nyrefunksjon

Administrasjon
Bivirkninger
Kontraindikasjoner
Advarsler og forsiktighetsregler

Interaksjoner
Egenskaper

Regulatorisk status; preparater
Legemidler i samme ATC-gruppe
Referanser
Oppdateringer

Egenskaper

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok: 
Makrolid med samme virkningsmekanisme, effekter og bivirkninger hos organtransplanterte som ciklosporin (unntatt hirsutisme og gingival hyperplasi). Takrolimus er ca. 40 ganger mer potent per vektenhet enn ciklosporin, men terapeutisk bredde synes å være den samme for begge.

Generelt for kalsinevrinhemmere:
Blokkerer kalsinevrinmediert aktivering av T-lymfocytter via hemmet aktivering av nuclear factor of activated T-cells (NFAT). Derved hemmes syntesen av interlevkin-2 og ekspresjonen av cellenes interlevkin-2-reseptorer, og derved proliferasjonen av T-celler. Nedregulert IL-1-reseptor a vil også hemme aktiviteten til andre vekstfaktorer for T-celler som IL-7. Den immunsuppressive effekten er raskt reversibel. Systemisk behandling med takrolimus brukes stort sett kun ved organtransplantasjon, mens ciklosporin i tillegg brukes ved stamcelletransplantasjon og en del autoimmune sykdommer, slik som noen hudvaskulitter, Behçets sykdom og pyoderma gangrenosum. Takrolimus og pimecrolimus benyttes også som lokalbehandling ved visse antatt immunmedierte hudsykdommer.

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

Vanligvis trenger små barn (untatt nyfødte) en dose som er 1½–2 ganger større enn voksne for å oppnå de samme blodkonsentrasjonene. Hos pediatriske transplanterte pasienter ser total kroppsclearance (total ”body clearance” (TBC)) og distribusjonsvolum ut til å være to ganger høyere sammenlignet med friske voksne og voksne transplanterte pasienter. 

Farmakokinetiske parametere

Referanse Populasjon F Tmax (timer) Vd Plasma (L/kg) Vd Fullblod (L/kg) t1/2 (timer) Cl Plasma (L/time/kg) Cl fullblod (L/time/kg)
Venkataramanan 1995 Friske voksne; Ntx, Ltx, tynntarm tx. N=209 25 % 2  30 1  12  1,8  0,06 
Hebert 1999 Friske voksne. N=6 14,4 %     1,4     0,036 
Fay 1996 18-53 år; SCtx; N=27 32 % 2    1,67  18,2   0,07 
Wallemacq 2001 Voksne Ltx N=ukjent 22 % 1,5    1,2  11,7   0,06 
Wallemacq 1998 Barn 0,7-13 år; Ltx n=16 25 % 2,1 (oralt)   2,6 11,5 (i.v.);
12,4 (oralt)		   0,14 (i.v.)
Webb 2002 Barn, gjennomsnitt
8,2 år (± 2,4 år)
Ntx; n=12		 18,6 % 1,5      10,2    0,126 
Shishido 2001 Barn, gjennomsnitt
9,3 år (± 3,7 år) Ntx; N=32		 10 % 2,8     11   0,126 
Mehta 1999 Barn 8-17 år SCtx, N=7             0,108 (1. Css); 0,097 (full varighet i.v.-behandling)
Przepiorka 2000 Barn, median 9 år
(6 måneder-18 år); SCtx; N=55		             < 6 år: 0,0159;
6-12 år 0,109;
> 12 år: 0,104 
Wallin 2009 Barn, median 6 år
(5 måneder-18 år); SCtx; N=22		 15,7 %     3,71      0,106 L/time/kg 0,75
Hao 2018 Barn, median 9,4 år (2,7-17,3 år); NS (tilbakefall/remisjon ukjent); N=28       4,7  9    0,69 
Medeiros 2016 Barn, median 3,2 år (2,5-17,2 år) NS; N=7   Tilbakefall: 1; Remisjon: 0,5     Tilbakefall: 9,2; Remisjon: 8     

Ntx= nyretransplantasjon; Ltx= levertransplantasjon; SCtx = stamcelletransplantasjon; NS = nefrotisk syndrom

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

.

Tilgjengelige preparater

Preparatene er automatisk importert fra Legemiddelverkets FEST-database, på grunnlag av lik ATC-kode.
Det er ikke tatt hensyn til hvorvidt KOBLE angir dosering for alle legemiddelformer eller om de ulike preparatene er egnet for ulike aldersgrupper (mtp. f.eks. hjelpestoffer).
Adport kaps 0,5 mg
Adport kaps 1 mg
Adport kaps 5 mg
Advagraf depotkaps, hard 0,5 mg
Advagraf depotkaps, hard 1 mg
Advagraf depotkaps, hard 3 mg
Advagraf depotkaps, hard 5 mg
Envarsus depottab 0,75 mg
Envarsus depottab 1 mg
Envarsus depottab 4 mg
Modigraf granulat til mikst, susp 0,2 mg
Modigraf granulat til mikst, susp 1 mg
Prograf kaps 0,5 mg
Prograf kaps 1 mg
Prograf kaps 5 mg
Prograf kons til inf oppl 5 mg/ml

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

  • Blandekort (ekstern søkeside. Søk på generisk navn)

Annen praktisk informasjon

Mikstur: Se «Miksturlisten» for informasjon vedrørende bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

Inntak og mat: For å oppnå maksimal absorpsjon bør takrolimus inntas på tom mage. For barn hvor fasting ikke er gjennomførbart er det viktig å tilstrebe at det gjøres likt hver gang, slik at mat eller legemidler kan utelukkes hvis det er store variasjoner i fullblodskonsentrasjon.

Doseringer

Gå raskt til:

ADVARSEL
  • Administrasjonsvei ikke gyldig
    • 0 år til 18 år
      [7] [9]
        • Dosering i henhold til transplantasjonsprotokoll og i samråd med en pediatrisk spesialist som har erfaring innen transplantasjon.
        • Det skal ikke foretas generisk bytte med takrolimus-preparatet det ble startet opp med etter transplantasjonen. Et evt. bytte gjøres kun etter avtale med barnelege på Rikshospitalet som har erfaring innen transplantasjon. Dette da generisk bytte kan påvirke blodkonsentrasjonen.
Profylakse for rejeksjon av transplantert lever
  • Oralt
    • Normalt preparat
      • 1 måned til 18 år
        [1] [4] [6] [11]
        • Startdose: 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Vedlikeholdsdose: Juster dosen etter bunnkonsentrasjonsmåling og effekt.
    • Depotpreparat
      • 8 år til 18 år
        [2] [5]
        • Startdose: (Advagraf) 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: (Advagraf): Juster dosen etter bunnkonsentrasjonsmåling og effekt.
  • Intravenøst
    • 1 måned til 18 år
      [1] [3]
      • 0,05 mg/kg/døgn, kontinuerlig infusjon.
Profylakse for rejeksjon av transplantert nyre
  • Oralt
    • Normalt preparat
      • 1 måned til 18 år
        [1] [4] [6] [11]
        • Startdose: 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Vedlikeholdsdose: Juster dosen etter bunnkonsentrasjonsmåling og effekt.
    • Depotpreparat
      • 8 år til 18 år
        [2] [5]
        • Startdose: (Advagraf) 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose Vedlikeholdsdose: (Advagraf): Juster dosen etter bunnkonsentrasjonsmåling og effekt.
  • Intravenøst
    • 1 måned til 18 år
      [1] [3]
      • 0,075 - 0,1 mg/kg/døgn, kontinuerlig infusjon.
Profylakse for rejeksjon av hjertetransplantat uten antistoffinduksjon
  • Oralt
    • Normalt preparat
      • 1 måned til 18 år
        [1] [4] [6] [11]
        • Startdose: 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Vedlikeholdsdose: Juster dosen etter bunnkonsentrasjonsmåling og effekt.
Profylakse for rejeksjon av hjertetransplantat ETTER antistoffinduksjon
  • Oralt
    • Normalt preparat
      • 1 måned til 18 år
        [1] [4] [6] [11]
        • Startdose: 0,1 - 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Vedlikeholdsdose:Juster dosen etter bunnkonsentrasjonsmåling og effekt.
Steroid resistent nefrotisk syndrom (SRNS); Hyppig residiverende nefrotisk syndrom (FRNS); Steroid-avhengig nefrotisk syndrom (SDNS)

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

For informasjon om korrekt tolkning av denne informasjonen, se her.

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosejustering er ikke nødvendig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Dosejustering er ikke nødvendig.

NB! Takrolimus er nefrotoksisk og nyrefunksjonen må følges nøye.

Bivirkninger spesifikke for barn

Ventrikkel- eller septumhypertrofi (mindre vanlig bivirkning): 

  • De fleste tilfellene har vært reversible og hovedsakelig hos barn der bunnkonsentrasjon av takrolimus var mye høyere enn anbefalte maksimumsnivå.
  • Andre risikofaktorer: Eksisterende hjertesykdom, behandling med kortikosteroider, høyt blodtrykk, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødem
    (Kilde: SPC Prograf)

Generelle bivirkninger

Informasjon er dessverre ikke tilgjengelig i KOBLE. Se aktuell monografi på kinderformularium.nl (benytt Google translate).

Generelle kontraindikasjoner

Informasjon dessverre ikke tilgjengelig i KOBLE. Se aktuell monografi på kinderformularium.nl (benytt Google translate).

Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn

De ulike preparatene kan ikke brukes om hverandre. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av en pediatrisk spesialist innen transplantasjon. Veksling mellom preparater med og uten modifisert frisetting kan føre til avstøtningsreaksjon eller ytterligere bivirkninger.

  • Ved overgang fra en dose som gis 2 ganger per døgn (kapsler med umiddelbar frisetting) til en dose som kun gis én gang per døgn (tablett eller kapsel med modifisert frisetting (depotformulering)), bør bunnkonsentrasjonen kontrolleres før konvertering og innen 2 uker etter (omtrent 24 timer etter den endelige dosen, like før den neste dosen).
  • Det anbefales ikke å konvertere fra granulat til tabletter/kapsler med modifisert frisetting (depotformuleringer).
  • Ved bytte fra Modigraf granulat til Prograf kapsler, skal totalt antall milligram per døgn beholdes uendret. Dersom lik dosering ikke er mulig, bør total døgndose for Prograf rundes opp til nærmest mulig mengde, med høy dose gitt om morgenen og lav dose om kvelden.
  • Ved bytte fra Prograf kapsler til Modigraf granulat, skal totalt antall milligram per døgn beholdes uendret. Dersom lik dosering ikke er mulig, bør total døgndose for Modigraf rundes ned til nærmest mulig mengde, med høy dose gitt om morgenen og lav dose om kvelden.
  • Bunnkonsentrasjoner av takrolimus bør måles før og innen 1 uke etter overgangen. Det bør foretas dosejusteringer for å sikre at den samme systemiske eksponeringen opprettholdes.
  • Ved bytte fra Prograf kapsler til Advagraf (depotformulering), bruk et forhold på 1:1 (i mg) for hele den daglige dosen.
  • Ved bytte fra Prograf kapsler eller Advagraf til Envasus (depotformulering), bruk et forhold på 1:0,7 (i mg) for hele den daglige dosen.

Kardiomyopatier
Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi, rapportert som kardiomyopatier, er observert. De fleste tilfellene har vært reversible, og har primært forekommet hos barn med bunnkonsentrasjoner av takrolimus som var mye høyere enn de anbefalte maksimumsnivåene. Det ble også observert andre faktorer som kunne øke risikoen for disse kliniske tilstandene: allerede eksisterende hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødem. Pasienter bør derfor følges nøye opp mht dette før og under behandling.

Epstein-Barr-virus
Små (< 2 år), EBV-VCA-negative barn har blitt rapportert å ha økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør derfor EBV-VCA-serologi avklares før behandling med takrolimus startes. Det anbefales å følge opp med EBV-PCR hyppig under behandlingen.

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Informasjon dessverre ikke tilgjengelig i KOBLE. Se aktuell monografi på kinderformularium.nl (benytt Google translate).

Immunsuppressive midler

Utvalg av legemidler med samme ATC-kode (ned til fjerde nivå). Indikasjoner/ bruksområder er ikke nødvendigvis like, og oversikten kan derfor IKKE anses som en bytteliste.

Selektive immunsuppressive midler
L04AA24
L04AA37
L04AA25

Mykofenolatmofetil

CellCept, Mycophenolatemofetil Accord, Myfenax, Mykofenolat Accord, Mykofenolatmofetil Accord
L04AA06
Tumornekrosefaktor alfa (TNF-)-hemmere

Adalimumab

Amgevita, Humira, Hyrimoz, Imraldi, Yuflyma
L04AB04

Etanercept

Benepali, Enbrel, Erelzi
L04AB01

Infliksimab

Flixabi, Remicade, Remsima, Zessly
L04AB02
Interleukinhemmere
L04AC03
L04AC02
L04AC08
L04AC13
L04AC07
L04AC05
Kalsineurinhemmere

Ciklosporin

Sandimmun, Sandimmun Neoral
L04AD01
Andre Immunsuppressive midler

Azatioprin

Azatioprin SA, Imurel
L04AX01

Metotreksat

Ebetrexat, Jylamvo, Metex, Methofill, Methotrexate Cipla, Methotrexate Pfizer, Methotrexate SanoSwiss, Methotrexate rosemont, Nordimet
L04AX03

Referanser

  1. Astellas Pharma BV, SPC Prograft (RVG 18107), www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  2. Astellas Pharma BV, SPC Advagraf (EU/1/07/387/007) 13-4-2012 , www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  3. Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Prograf® 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 05/18
  4. Astellas Pharma Europe B.V., SmPc Prograf 0,5 / 1 / 5 mg Hartkapseln (41954.00.00) , 05/18
  5. Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Advagraf 0,5 / 1 / 3 / 5 mg Hartkapseln, retardiert (EU/1/07/387/001), 05/18
  6. Astellas Pharma Europe B.V., SmPC Modigraf 0,2 / 1 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (EU/1/09/523/001), 05/18
  7. Reding, R., et al., Efficacy and pharmacokinetics of tacrolimus oral suspension in pediatric liver transplant recipients, Pediatr Transplant, 2002, 6(2), 124-6.
  8. Yang, E.M., et al., Tacrolimus for children with refractory nephrotic syndrome: a one-year prospective, multicenter, and open-label study of Tacrobell(R), a generic formula. , World J Pediatr,, 2016, 12(1), 60-5
  9. Schijvens, A.M., et al.,, Low Bioavailability of Oral Tacrolimus Suspension in Pediatric Kidney Transplant Patients, Clin Pharmacokinet, 2020, 59(11), 1483-5
  10. Osunkwo, I., et al., A pilot study of tacrolimus and mycophenolate mofetil graft-versus-host disease prophylaxis in childhood and adolescent allogeneic stem cell transplant recipients, Biol Blood Marrow Transplant, 2004, 10(4), 246-58
  11. Sandoz B.V, SmPC Adport capsules (RVG 102902) 14-07-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  12. McCauley, J., et al., Pilot trial of FK 506 in the management of steroid-resistant nephrotic syndrome., Nephrol Dial Transplant, 1993, 8(11), 1286-90
  13. Choudhry, S., et al., Efficacy and safety of tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled trial., Am J Kidney Di, 2009, 53(5), 760-9
  14. Wang, J., et al., Evaluation of mycophenolate mofetil or tacrolimus in children with steroid sensitive but frequently relapsing or steroid-dependent nephrotic syndrome., Nephrology (Carlton), 2016, 21(1), 21-7
  15. Gulati, A., et al., Treatment with tacrolimus and prednisolone is preferable to intravenous cyclophosphamide as the initial therapy for children with steroid-resistant nephrotic syndrome., Kidney Int,, 2012, 82(10), 1130-5
  16. Sinha, A., et al., Mycophenolate mofetil is inferior to tacrolimus in sustaining remission in children with idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome., Kidney Int,, 2017, 92(1), 248-57
  17. Przepiorka, D., et al., Tacrolimus for prevention of graft-versus-host disease after mismatched unrelated donor cord blood transplantation, Bone Marrow Transplant, 1999, 23(12), 1291-5
  18. Li, S., et al., Efficacy and safety of immunosuppressive medications for steroid-resistant nephrotic syndrome in children: a systematic review and network meta-analysi, Oncotarget,, 2017, 8(42), 73050-62
  19. Yanik, G., et al., Tacrolimus (FK506) and methotrexate as prophylaxis for acute graft-versus-host disease in pediatric allogeneic stem cell transplantation, Bone Marrow Transplant, 2000, 26(2), 161-7
  20. Sabapathy, C., et al., Tacrolimus with mini-methotrexate as prophylaxis for graft-versus-host disease in pediatric patients after allogeneic peripheral blood stem cell transplant or bone marrow transplant, J Pediatr Hematol Oncol, 2008, 30(12), 945-9
  21. Liu, I.D., et al., Cochrane Database Syst Rev, , Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children. , 20019, (11), CD003594.
  22. Offer, K., et al., Efficacy of tacrolimus/mycophenolate mofetil as acute graft-versus-host disease prophylaxis and the impact of subtherapeutic tacrolimus levels in children after matched sibling donor allogeneic hematopoietic cell transplantation, Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21(3), 496-502
  23. Basu, B., et al., Efficacy of Rituximab vs Tacrolimus in Pediatric Corticosteroid-Dependent Nephrotic Syndrome: A Randomized Clinical Trial, JAMA Pediatr, 2018, 172(8), 757-764
  24. Delbet, J.D., et al., Infrequent tacrolimus-induced nephrotoxicity in French patients with steroid-dependent nephrotic syndrome, Pediatr Nephrol,, 2019, 34(12), 2605-8
  25. Kanamitsu, K., et al., Clinical Factors Affecting the Dose Conversion Ratio from Intravenous to Oral Tacrolimus Formulation among Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients, Ther Drug Monit, 2020, 42(6), 803-10
  26. Militano, O., et al., Mycophenolate mofetil administered every 8 hours in combination with tacrolimus is efficacious in the prophylaxis of acute graft versus host disease in childhood, adolescent, and young adult allogeneic stem cell transplantation recipients., Pediatr Blood Cancer, 2018, 65(8), e27091
  27. Skeens, M., et al., Twice daily i.v. bolus tacrolimus infusion for GVHD prophylaxis in children undergoing stem cell transplantation, Bone Marrow Transplant, 2012, 47(11), 1415-8
  28. Shigemura, T., et al., Comparative analysis of graft-versus-host disease prophylaxis with tacrolimus in combination with methylprednisolone or methotrexate after umbilical cord blood transplantation., Int J Hematol, 2020, 111(5), 702-10
  29. Phan, M., et al., Evaluating risk factors for acute graft versus host disease in pediatric hematopoietic stem cell transplant patients receiving tacrolimus, Clin Transl Sci, 2021, 14(4), 1303-13

Oppdateringer

Konsentrasjonsmåling

Oppslagsverk som angir informasjon om konsentrasjonsmåling av legemidler (NB! Oppslagsverkene angir ikke nødvendigvis målkonsentrasjoner for barn):


Overdose