Azatioprin

Generisk navn
Azatioprin
Handelsnavn
Azatioprin SA, Imurel
ATC-kode
L04AX01
Doseringer
Nedsatt nyrefunksjon

Administrasjon
Bivirkninger
Kontraindikasjoner
Advarsler og forsiktighetsregler

Interaksjoner
Egenskaper (PK/PD)

Regulatorisk status
Tilgjengelige preparater
Legemidler i samme ATC-gruppe
Referanser
Oppdateringer

Egenskaper

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok:
Cytostatikum eller anti-metabolitt som bare brukes som immunsuppressivt middel. Metaboliseres via merkaptopurin til 6-tioguaninnukleotid (6-TGN), som tar guaninnukleotidets plass i DNA og forstyrrer DNA-replikasjonen slik at celleproliferasjonen hemmes. Flere levkocytt‑subpopulasjoner involvert i immun‑ og betennelsesprosessene påvirkes, og spesielt de med høy proliferasjon som T- og B-celler. Har også en ganske uttalt antiinflammatorisk effekt. Individuelle (genteknologisk diagnostiserbare) forskjeller i aktiviteten av enzymet tiopurintransferase (TPMT) kan gi stor variasjon i effekten av legemidlet.

Azatioprin er et mindre potent immunsuppressivt middel enn syklofosfamid, men bivirkningene ved de vanlig brukte doser er mindre problematiske. Brukes oftest i kombinasjon med glukokortikoid, som et «steroidsparende» middel.

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

Azatioprin brytes raskt ned til 6-mercaptopurin (6MP) in vivo. 6-MP blir deretter konvertert av en rekke enzymer (inkludert tiopurin metyl-transferase (TPMT)) til aktive og inaktive metabolitter. 
Arvelige abnormaliteter kan forårsake liten eller ingen aktivitet i TPMT-enzymet.

 

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

Ikke vurdert.

Tilgjengelige preparater

Preparatene er automatisk importert fra Legemiddelverkets FEST-database, på grunnlag av lik ATC-kode.
Det er ikke tatt hensyn til hvorvidt KOBLE angir dosering for alle legemiddelformer eller om de ulike preparatene er egnet for ulike aldersgrupper (mtp. f.eks. hjelpestoffer).
Azatioprin SA mikst 10 mg/ml
Imurel tab 25 mg
Imurel tab 50 mg
Imurel tab 50 mg - Krever godkjenningsfritak

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

  • Blandekort (ekstern søkeside. Søk på generisk navn)

Annen praktisk informasjon

  • Miksturlisten (ekstern søkeside). Inneholder informasjon om bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

Doseringer

Autoimmune sykdommer
  • Oralt
    • 1 måned til 18 år
      [1] [2] [3]
      • 1 - 3 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose
      • Behandlingsvarighet:

        Ved inflammatoriske tarmsykdommer: Behandlingsvarighet på minst 12 måneder bør vurderes ettersom ingen klinisk effekt kan forventes innen 3–4 måneder.

        Andre lidelser: Ved manglende forbedring innen 3 måneder, vurder å avbryte behandlingen med azatioprin.

      • Ved overvekt kan det være nødvendig med doser i øvre del av doseringsintervallet for å oppnå god respons. Nøye overvåkning anbefales. 
Profylakse mot transplantatavstøtning
  • Oralt
    • 1 måned til 18 år
      [2]
      • Startdose: 5 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose (eller i flere doser).
      • Vedlikeholdsdose: 1 - 4 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose (eller i flere doser).

      • Tilpass dosen til hematologisk toleranse og sykdomsbildet.
        Ved overvekt kan det være nødvendig med doser i øvre del av doseringsintervallet for å oppnå god respons. Nøye overvåkning anbefales. 

  • Intravenøst
    • 1 måned til 18 år
      [2]
      • Startdose: 5 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose (eller i flere doser).
      • Vedlikeholdsdose: 1 - 4 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose (eller i flere doser).

      • Tilpass dosen til hematologisk toleranse og sykdomsbildet.
        Ved overvekt kan det være nødvendig med doser i øvre del av doseringsintervallet for å oppnå god respons. Nøye overvåkning anbefales. 
Atopisk eksem
  • Oralt
    • 2 år til 18 år
      [4] [5] [6] [7] [8] [9]
      • 1 - 3 mg/kg/døgn fordelt på 1 dose
        • Vurder genotyping ved oppstart av behandling. Se Advarsler og forsiktighetsregler for mer informasjon.
        • Ved manglende bedring etter 3 måneder med høyeste tolererbare dose bør seponering vurderes.
        • Ved overvekt kan det være nødvendig med doser i øvre del av doseringsintervallet for å oppnå god respons. Nøye overvåkning anbefales; se advarsler og forsiktighetsregler. 

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

For informasjon om korrekt tolkning av denne informasjonen, se her.

GFR ≥10 ml/min/1,73 m2: Dosejustering er ikke nødvendig.

GFR <10 ml/min/1,73 m2: Ingen generelle anbefalinger kan gis.

Generelle bivirkninger

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok:
Viktigst er beinmargsdepresjon. Den er doseavhengig, langsomt reversibel, men sjelden alvorlig ved vanlig dosering og god nyrefunksjon. Nøytropeni er vanligvis første tegn, men også lett makrocytær anemi og trombocytopeni kan forekomme. Toksisk hepatitt med transaminaseøkning, ev. ikterus, kan forekomme og sees da ofte i startfasen av behandlingen. Pankreatitt og pneumonitt er også rapportert. Hypersensitivitetsreaksjoner med eksantem og feber forekommer også. Gastrointestinale bivirkninger er vanligst (kvalme, dyspepsi). Som ved annen immunsuppressiv medikasjon sees økt risiko for infeksjon, og ved langtidsbruk økt forekomst av malign sykdom, særlig i hud. Generelt bør en være oppmerksom på bivirkninger hos pasienter med mutasjoner i TPMT-genet.

Generelle kontraindikasjoner

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok:
Ingen oppgitt.

Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn

Monitoreringsanbefalinger:
 
- Undersøk kreatinin, ALT og komplett blodtelling ved behandlingsstart.
- Bestem TPMT og NUDT15 genotype. Ved lav eller redusert enzym-metabolisme er dosejustering indisert.  
- Gjenta blodmonitorering 1 og 2 måneder etter oppstart, og etter hver doseøkning (Yee and Orchard 2018).
- Hvis genotyping ikke gjennomføres, er ekstra monitorering anbefalt den første uken etter behandlingsstart og 1 uke etter hver doseøkning.
- Ved stabil dosering anbefales kontroll hver 3. måned (dersom tidligere labverdier er normale).
- Følgende anbefalinger gjelder ved avvikende labverdier:
       - Leverenzymer >2x forhøyet: Reduser dosen, og monitorer hver 4-6 uke.
       - Leverenzymer >3x forhøyet: Midlertidig stans i behandlingen, og vurder lavest mulig dose ved reoppstart.
       - Lymfocytter <1.0x10^9 /L og/eller nøytrofile <1.5x10^9 /L: Reduser dosen, og konferer med pediatrisk reumatolog/immunolog om nødvendig. Monitorer ukentlig.
- Vær oppmerksom på vaksinasjonsråd ved bruk av azatioprin.
- Personer i fertil alder bør bruke adekvat prevansjon under behandling, og minst 3 måneder etter. Azatioprin kan brukes under graviditet om nødvendig, men ekstra overvåking av barnet etter fødsel er da nødvendig. 

Generelle cytostatika: En rekke cytostatika kan utløse overømfintlighetsreaksjoner. Et nødssett (som inneholder adrenalin, klemastin og hydrokortison) skal være tilgjengelig på behandlingsrommet. Nødssettet skal også inneholde spesifikke motgifter.

I en amerikansk klinisk studie ble 18 barn (alder 3-14 år) fordelt likt på to grupper basert på forholdet mellom kroppsvekt og høyde. Den ene gruppen var under, og den andre over, 75-persentilen. Hvert barn fikk vedlikeholdsbehandling med 6-merkaptopurin, og dosene ble beregnet basert på kroppsoverflate. Gjennomsnittlig AUC (0-∞)-verdi for 6-merkaptopurin i gruppen over 75-persentilen var 2,4 ganger lavere enn for gruppen under 75-persentilen. Derfor kan barn med sykelig fedme trenge doser i øvre del av doseringsområdet, og grundig overvåkning anbefales.

Både alvorlige bivirkninger og uteblitt effekt kan skyldes unormal legemiddelmetabolisme. Tiopurin metyl transferase (TPMT) og nudikshydrolase 15 (NUDT15) kan bestemme varasjon i respons. Genotyping kan vurderes.

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok:
Dosereduksjon ved nedsatt nyrefunksjon. Allopurinol hemmer omdannelsen av azatioprin og må ikke forskrives samtidig med azatioprin uten at dosen av azatioprin reduseres til 25–30 % av ordinær dose. Azatioprin brukes med forsiktighet hos pasienter som får, eller nettopp har fått, andre cytostatika. Det kan være nødvendig å benytte azatioprin på streng indikasjon under svangerskap ved enkelte kroniske immunopatier som systemisk lupus erythematosus og visse lupusnefrittformer.

Kontroll: Blodbildet må følges, ukentlig den første tiden, senere hver til hver annen måned, ved langtidsbruk opptil hver 3. måned. Også biokjemiske leverprøver (spesielt transaminaser) bør følges hver uke første måned, senere med to til tre måneders intervaller. Doseringen kan styres ved analyse av polymorfisme i enzymet metylentetrahydrofolatreduktase og ved måling av konsentrasjonen av den aktive metabolitten 6-tioguanidnukleotid i blod. Disse målingene utføres bl.a. ved Avdeling for Medisinsk Biokjemi ved Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet.

Informasjon til pasienten: Prevensjon. Muligheter for interaksjoner. Symptomer på infeksjon og blødninger. Må kjenne til de viktigste bivirkninger, spesielt de som kan opptre som følge av beinmargshemning (infeksjoner) og muligheten for legemiddelutløst feber.

Immunsuppressive midler

Utvalg av legemidler med samme ATC-kode (ned til fjerde nivå). Indikasjoner/ bruksområder er ikke nødvendigvis like, og oversikten kan derfor IKKE anses som en bytteliste.

Selektive immunsuppressive midler
L04AA24
L04AA37
L04AA25

Mykofenolatmofetil

CellCept, Mycophenolatemofetil Accord, Myfenax, Mykofenolat Accord, Mykofenolatmofetil Accord
L04AA06
Tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa)-hemmere

Adalimumab

Amgevita, Humira, Hyrimoz, Imraldi, Yuflyma
L04AB04

Etanercept

Benepali, Enbrel, Erelzi
L04AB01

Infliksimab

Flixabi, Remicade, Remsima, Zessly
L04AB02
Interleukinhemmere
L04AC03
L04AC02
L04AC08
L04AC13
L04AC07
L04AC05
Kalsineurinhemmere

Ciklosporin

Sandimmun, Sandimmun Neoral
L04AD01

Takrolimus oral og parenteral

Adport, Advagraf, Envarsus, Modigraf, Prograf
L04AD02
Andre immunsuppressive midler

Metotreksat

Ebetrexat, Jylamvo, Metex, Methofill, Methotrexate Cipla, Methotrexate Pfizer, Methotrexate SanoSwiss, Methotrexate rosemont, Nordimet
L04AX03
Sfingosin-1-fosfat (S1P) reseptormodulatorer

Fingolimod

Fingolimod Accord, Fingolimod Teva, Fingolimod Tillomed, Gilenya
L04AE01
Monoklonale antistoffer
L04AG04
(mTOR) kinasehemmere
L04AH02
Komplementhemmere
L04AJ02
Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) hemmere

Teriflunomid

Aubagio, Teriflunomide Glenmark, Teriflunomide Mylan
L04AK02

Referanser

  1. Turner D, et al. , Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN Evidence-Based Consensus Guidelines. , JPGN, 2012, 55(3), 340-61
  2. Aspen Pharma Trading Limited,, SmPC Imuran (RVG 05565) 30-07-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  3. Nederlands Oogheelkundig Genootschap, Richtlijn uveitis, 2015
  4. Caufield, M., et al, Oral azathioprine for recalcitrant pediatric atopic dermatitis: clinical response and thiopurine monitoring, J Am Acad Dermatol , 2013, 68(1), 29-35
  5. Murphy, L. A., et al, Azathioprine as a treatment for severe atopic eczema in children with a partial thiopurine methyl transferase (TPMT) deficiency., Pediatr Dermatol, 2003, 20(6), 531-4
  6. Hon, K. L., et al, Efficacy and tolerability at 3 and 6 months following use of azathioprine for recalcitrant atopic dermatitis in children and young adults, J Dermatolog Treat , 2009, 20(3), 141-5
  7. Murphy, L. A., et al, A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression, Br J Dermatol, 2002, 147(2), 308-15
  8. Noguera-Morel, L., et al, A Retrospective Study of Systemic Treatment of Severe Atopic Dermatitis With Azathioprine: Effectiveness and Tolerance in 11 Pediatric Patients, Actas Dermosifiliogr, 2019, 110(3), 227-231
  9. Waxweiler, W. T., et al, Systemic treatment of pediatric atopic dermatitis with azathioprine and mycophenolate mofetil., Pediatr Dermatol , 2011, 28(6), 689-94

Oppdateringer

Konsentrasjonsmåling


Overdose