Egenskaper

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

Nyfødte (inkl. premature, gestasjonsalder 30-41 uker, postnatal alder 3-31 dager): etter administrasjon av en enkeltdose valproinsyre på 7,5-50 mg/kg (Brachet-Liermain et al 1977, Gal et al. 1988, Irvine-Meek et al. 1982):

Studier på barn fra 1 måned til 18 år (n=437 barn): etter oral administrasjon av valproinsyre (gjennomsnittlige verdier) (Cloyd et al. 1983, Kriel et al. 1986, Panomvana Na Ayudhya, et al. 2006, Rodrigues et al. 2018, Serrano et al. 1999):

Clearance er høyest hos barn mellom 1-2 år (ca. 20 ml/time/kg). Den reduseres så frem til 12 års alder, og den er da lik som hos voksne (Ding et al. 2015, Serrano et al. 1999, Taylor et al. 2007). Clearance øker med økende dose (Kriel et al. 1986).

De farmakokinetiske parameterne er like etter oral og intravenøs administrasjon (Cook et al. 2016, Taylor et al. 2007).

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

Ikke vurdert.

Tilgjengelige preparater

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

• Oslo Universitetssykehus retningslinje for «Tabletter og kapsler - knusing og deling»
• OUS: Knuse- og delelisten (ekstern søkeside. Søk på preparatnavn)

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

• Blandekort (ekstern søkeside. Søk på generisk navn)

Annen praktisk informasjon

Mikstur: Se «Miksturlisten» for informasjon vedrørende bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

Inntak og mat: Generelt bør valproinsyre tas i forbindelse med måltid fordi serumkonsentrasjonen da blir mer stabil og risikoen for bivirkninger mindre. I tillegg kan det være lettere å huske og ta medisinen (Pasientinformasjon fra SSE). Unngå samtidig inntak med kullsyreholdig drikke.

Doseringer

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon:

GFR 50-80 ml/min/1,73 m2

GFR 30-50 ml/min/1,73 m2

GFR 10-30 ml/min/1,73 m2

GFR < 10 ml/min/1,73 m2

Kliniske konsekvenser

Etter alvorlig overdose er det rapportert tilfeller av koma med muskelhypotoni, hyporefleksi, myose, metabolsk acidose og respirasjonsdepresjon. Svært høy serumkonsentrasjon kan føre til kramper og kan være dødelig.

Ved dialyse

Hemodialyse/CVVH og peritonealdialyse: Dosering basert på effekt, bivirkninger og serumkonsentrasjon. For intermitterende hemodialyse: Administrer en enkeltdose etter dialyse.

Bivirkninger spesifikke for barn

• Påvirker noen ganger hårvekst (forbigående tap, depigmentering og krølling av hår), kroppsvekt (vektøkning/-tap), og trombocytter (f.eks. trombocytopeni, trombocytopati). Ved kompinasjonsterapi har det vært rapportert sjeldne (og potensielt dødelige) leverabnormaliteter.
• Barn under 3 år (spesielt pasienter med intellektuell funksjonshemming) har større risiko for alvorlig svekket leverfunksjon, som kan omfatte hyperammonemi og søvnighet.
• Psykiske bivirkninger som aggresjon, uro, oppmerksomhetsforstyrrelse, unormal atferd, psykomotorisk hyperaktivitet og lærevansker observeres hovedsakelig hos barn (Preparatomtale Orfiril)
• Svært sjeldne tilfeller av sengevæting (Preparatomtale Orfiril).

Generelle bivirkninger

Direkte importert fra Norsk legemiddelhåndbok:
Søvnighet, håravfall, vektøkning, skjelving og innsovningsvansker. Leverskade med fatal utgang er rapportert. Stupor med økt plasmakonsentrasjon av ammoniakk kan forekomme. Hamatologiske bivirkninger, særlig trombocytopeni. NB! Forsiktighetsregler. Menstruasjonsforstyrrelser og utvikling av polycystisk ovarialsyndrom. Pankreatitt er rapportert som sjelden bivirkning. Hos enkelte pasienter, særlig hos eldre, kan det opptre en gradvis og snikende utvikling av parkinsonisme og demens som er reversibel etter seponering av valproat.

Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn

• Gastrointestinale plager: Enterotabletter bør fortrinnsvis brukes for å forhindre gastrointestinale plager i oppstartsfasen.
• Doser > 40 mg/kg/døgn: Sjekk blodstatus og leverfunksjon regelmessig.
• Levertoksisitet: Risiko for levertoksisitet er større ved kombinasjon med andre antiepileptika og salisylater, særlig hos barn under 3 år. Av den grunn anbefales monoterapi til barn < 3 år, og bruk av salisylater anbefales ikke. Hvis epilepsi i denne aldersgruppen omfatter cerebrale abnormaliteter, psykisk utviklingshemming, genetisk degenerering eller kjente metabolske sykdommer og/eller nedsatt leverfunksjon, er det en risiko for levertoksisitet. Risikoen er hovedsakelig størst de første 6 månedene etter oppstart. Vær oppmerksom på risiko for døsighet og epileptiske anfall i løpet av de første 6 månedene.
• Pankreatitt: Forekomst av alvorlig, potensielt dødelig pankreatitt er svært sjelden. Risikoen for dødelig utfall er størst hos små barn, og reduseres med alderen. Mulige risikofaktorer for utvikling av alvorlig pankreatitt er alvorlige former for krampeanfall eller alvorlige nevrologiske sykdommer som behandles med krampestillende kombinasjonsbehandling (Preparatomtale: Convulex).
• Utvis forsiktighet ved: leversykdommer, mulige koagulasjonssykdommer, mistanke om metabolske sykdommer og hos barn < 2 år på grunn av risiko for Reye syndrom.
• Første tegn på overdose: Tremor, døsighet.
• Graviditetsforebyggende tiltak ved bruk av valproinsyre: Kvinner i fruktbar alder må bruke minst én pålitelig prevensjonsmetode fordi valproinsyre har et høyt teratogent potensiale. Barn som eksponeres for valproinsyre i fosterlivet er svært utsatt for medfødte misdannelser og nevrologiske utviklingsforstyrrelser. (Preparatomtale: Orfiril/Ergenyl).

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Direkte importert fra Norsk legemiddelhåndbok:
Risikoen for leverskade er størst når legemidlet brukes sammen med andre antiepileptika hos mindreårige barn, særlig dersom det samtidig foreligger utviklingshemning og spesielt ved mitokondriell sykdom (Obs! POLG-mutasjon). Interkurrent sykdom, inntak av salisylater og sviktende ernæring synes å kunne disponere for leverskade. Valproat må unngås hos pasienter med leverlidelse eller ved mistanke om enzymdefekter i leveren. Kvinner i fertil alder bør overvåkes med henblikk på polycystisk ovarialsyndrom. Fare for legemiddelinteraksjoner.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2014) om risiko for unormale utfall av graviditet.

Ytterligere et Kjære helsepersonell-brev er utsendt 18.10.2018 om viktige nye kontraindikasjoner, sterkere advarsler og forholdsregler for å forhindre at gravide eksponeres for valproat.

Kontroll og oppfølging: Risikopasienter mht. leveraffeksjon må særlig i behandlingens første halvår overvåkes med henblikk på symptomer i form av kvalme, brekninger, hodepine, sløvhet og ødemer. Slike symptomer kan sammen med en forverret anfallssituasjon være de første tegn til leverskade. Ved mistanke om bivirkninger fra leveren må det umiddelbart utføres laboratoriemessig kontroll av leverprøver (synteseprøver som fibrinogen og INR, samt transaminaser, bilirubin og ammoniakk). Blodprøvekontroller erstatter ikke den kliniske overvåkningen.

Informasjon til pasient: Pasienter og/eller foreldre må informeres grundig om faresymptomene på leverbivirkninger. Hos eldre barn og voksne som bruker monoterapi og som ellers er friske, er det svært liten risiko for leverskade. Kvinner i fertil alder skal orienteres om potensiell teratogen effekt og mulig påvirkning av barnets kognitive og adferdsmessige utvikling, samt forekomst av menstruasjonsforstyrrelser. Betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet må følges.

Interaksjoner

Referanser

1. Sanofi-Aventis,, SmPC Depakine poeder voor injectievloeistof (RVG 14996) 31-3-2019, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
2. Kruijff de, CC. et al, Epileptische aanvallen / status epilepticus, leeftijd > 1 maand. 21 Juni 2012, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
3. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, SmPC, Ergenyl® 150/300/500 mg magensaftresistente Filmtabletten, 300 mg/ml Lösung zum Einnehmen (378.00.00/6020801.00.00), 12/18
4. Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC, Orfiril® long 150/300 mg Hartkapslen, retardiert 500/1000 mg Retard-Minitabletten (57471.00.00/57471.01.01), 12/18
5. NICE. , Epilepsia_diagnosis and management, www.nice.org.uk, 2012, January
6. Cook, A. M., et al , Pharmacokinetics and Clinical Utility of Valproic Acid Administered via Continuous Infusion, CNS Drugs, 2016, 30(1), 71-7
7. Schieving, J.H. , Migraine bij kinderen, www.kinderneurologie.eu, 2019
8. Apostol, G., et al , Divalproex extended-release in adolescent migraine prophylaxis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study., Headache, 2008, 48(7), 1012-25
9. Uberall, M. A., et al, Intravenous valproate in pediatric epilepsy patients with refractory status epilepticus, Neurology, 2000, 54(110, 2188-9
10. Caruso, J. M., et al, The efficacy of divalproex sodium in the prophylactic treatment of children with migraine, Headache, 2000, 40(8), 672-6
11. Cloyd, J. C.,et al, Pharmacokinetics of valproic acid in children: I. Multiple antiepileptic drug therapy., Neurology, 1983, 33(2), 185-91
12. Delbello, M. P., et al , A double-blind randomized pilot study comparing quetiapine and divalproex for adolescent mania, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2006, 45(3), 305-313
13. Findling, R. L., et al , Double-blind, placebo-controlled trial of divalproex monotherapy in the treatment of symptomatic youth at high risk for developing bipolar disorder., J Clin Psychiatry, 2007, 859%0, 781-8
14. Sanofi-aventis. , SmPC Depakine stroop (RVG 18153) 12-2-2019.", www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
15. Serrano, B. B., et al , Valproate population pharmacokinetics in children., J Clin Pharm Ther, 1999, 24(1), 73-80
16. Ohtsuka, Y., et al, Treatment of intractable childhood epilepsy with high-dose valproate, Epilepsia, 1992, 33(1), 158-64
17. Panomvana Na Ayudhya, D., et al, Pharmacokinetic parameters of total and unbound valproic acid and their relationships to seizure control in epileptic children, Am J Ther, 2006, 13(3), 211-7
18. Serdaroglu, G., et al, Sodium valproate prophylaxis in childhood migraine, Headache, 2002, 42(8), 819-22
19. Herranz, J. L., et al, Conventional and sustained-release valproate in children with newly diagnosed epilepsy: a randomized and crossover study comparing clinical effects, patient preference and pharmacokinetics, Eur J Clin Pharmacol, 2006, 62(10), 805-15
20. Isguder, R., et al, A Comparison of Intravenous Levetiracetam and Valproate for the Treatment of Refractory Status Epilepticus in Children., J Child Neurol, 2016, 31(9), 1120-6
21. Kriel, R. L., et al, Valproic acid pharmacokinetics in children: III. Very high dosage requirements, Pediatr Neurol, 1986, 2(4), 202-8
22. Unalp, A., et al, Comparison of the effectiveness of topiramate and sodium valproate in pediatric migraine., J Child Neurol, 2008, 23(12), 1377-81
23. Bidabadi, E.,et al, A randomized trial of propranolol versus sodium valproate for the prophylaxis of migraine in pediatric patients., Paediatr Drugs, 2010, 12(4), 269-75
24. Gal, P., et al, Valproic acid efficacy, toxicity, and pharmacokinetics in neonates with intractable seizures, Neurology, 1988, 38(3), 467-71
25. Sanofi-aventis. , SmPC Depakine poeder voor injectievloeistof (RVG 14996) 31-3-2019, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
26. MacMillan, C. M.,, A comparison of divalproex and oxcarbazepine in aggressive youth with bipolar disorder., J Psychiatr Pract, 2006, 12(4), 214-22
27. Apostol, G.,et al , Safety and tolerability of divalproex sodium extended-release in the prophylaxis of migraine headaches: results of an open-label extension trial in adolescents, Headache, 2009, 49(1), 36-44
28. MacMillan, C. M., et al, Comparative clinical responses to risperidone and divalproex in patients with pediatric bipolar disorder., J Psychiatr Pract, 2008, 14(3), 160-9
29. Ashrafi, M. R., et al , Sodium Valproate versus Propranolol in paediatric migraine prophylaxis., Eur J Paediatr Neurol, 2005, 9(5), 333-8
30. Brachet-Liermain, A., et al, Pharmacokinetics of dipropyl acetate in infants and young children, Pharmaceutisch Weekblad, 1977, 112, 293-97
31. Ding, J., et al, A population pharmacokinetic model of valproic acid in pediatric patients with epilepsy: a non-linear pharmacokinetic model based on protein-binding saturation, Clin Pharmacokinet, 2015, 54 (3), 305-17
32. Wagner, K. D., et al, A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of divalproex extended-release in the treatment of bipolar disorder in children and adolescents, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2009, 48(5), 519-32
33. Irvine-Meek, J. M., et al , Pharmacokinetic study of valproic acid in a neonate, Pediatr Pharmacol (New York), 1982, 2(4), 317-21
34. Hurst, D. L. et al, Expanded therapeutic range of valproate, Pediatr Neurol, 1987, 3(6), 342-4
35. Malamiri, R. A., M. et al , Efficacy and safety of intravenous sodium valproate versus phenobarbital in controlling convulsive status epilepticus and acute prolonged convulsive seizures in children: a randomised trial., Eur J Paediatr Neurol, 2012, 16(5), 536-41
36. Redden, L., M. et al, Long-term safety of divalproex sodium extended-release in children and adolescents with bipolar I disorder., J Child Adolesc Psychopharmacol, 2009, 19(1), 83-9
37. Mehta, V., et al, Intravenous sodium valproate versus diazepam infusion for the control of refractory status epilepticus in children: a randomized controlled trial., J Child Neurol, 2007, 22(10), 1191-7
38. Nederlandse Vereniging voor ZiekenhuisApothekers, TDM monografie valproinezuur, www.tdm-monografie.org, 2019
39. Pakalnis, A., et al, Pediatric migraine prophylaxis with divalproex, J Child Neurol , 2001, 16(10), 731-4
40. Pavuluri, M. N., et al, Double-blind randomized trial of risperidone versus divalproex in pediatric bipolar disorder, Bipolar Disord, 2010, 12(6), 593-605
41. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Epilepsie; richtlijnen voor diagnostiek en behandeling, www.epilepsie.neurologie.nl, 2020
42. Yu, K. T.,et al, Safety and efficacy of intravenous valproate in pediatric status epilepticus and acute repetitive seizures., Epilepsia, 2003, 44(5), 724-6
43. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie, Richtlijn bipolaire stoornissen, www.richtlijnendatabase.nl, 2015
44. Taylor, L. M., et al , Clinical utility of a continuous intravenous infusion of valproic acid in pediatric patients, Pharmacotherapy, 2007, 27(4), 519-25
45. Rodrigues, C., et al, A population pharmacokinetic model taking into account protein binding for the sustained-release granule formulation of valproic acid in children with epilepsy., Eur J Clin Pharmacol , 2018, 74(6), 793-803
46. Ayuga Loro F, et al, Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs., Cochrane Database Syst Rev., 2020, Jan 23;1(1), CD005003

Oppdateringer

• 22 mars 2021 20:42: Lagt til utfyllende informasjon under Advarsler og forsiktighetsregler (med bakgrunn i SPC).