Ingen legemidler har blitt vist enda. Trykk på ‘legemidler’ og deretter på et element som for å vise informasjon om et legemiddel. Legemidlene du klikket på sist blir vist på denne listen.
Direkte importert fra Norsk legemiddelhåndbok: Metotreksat er et antifolat som binder seg til og hemmer dihydrofolat reduktase og noen andre enzymer, bl.a. tymidylat syntase. Dihydrofolat reduktase omdanner folat til tetrahydrofolat (den aktive folatformen i cellene). Adekvat tilgang på tetrahydrofolat er essensielt for alle celler, og høy konsentrasjon av metotreksat leder til redusert omdannelse til tetrahydrofolat, redusert DNA‑syntese og celledød. Legemidlet har aktivitet mot mange typer neoplastiske celler. Etter transport inn i cellen blir metotreksat (i likhet med folat) koblet enzymatisk til polyglutamater. Det blir derved mer aktivt og retineres og akkumuleres i høyere grad intracellulært. Celler med høy kapasitet for slik polyglutamatkobling har høy sensitivitet for metotreksat. Metotreksat har også betydelig antiinflammatorisk og immunsuppressiv effekt gjennom sine effekter på betennelsesceller og immunceller. Det virker noe svakere immunsuppressivt, men sterkere antiinflammatorisk enn syklofosfamid og azatioprin. Den antiinflammatoriske effekten utøves trolig ikke over hemning av dihydrofolat reduktase, men ved økt dannelse av adenosin, som hemmer visse betennelsesprosesser.
Farmakokinetiske data
Data fra en randomisert studie hos pasienter med juvenil reumatoid artritt (fra 2,8 til 15,1 år) antydet større oral biotilgjengelighet av metotreksat i fastende tilstand. Hos barn med JIA økte det dosenormaliserte området under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven (AUC) for metotreksat med alderen og var lavere enn hos voksne. Den dosenormaliserte AUC for metabolitten 7-hydroksymetotreksat var uavhengig av alder (SPC).
Merk: Dosering av cytostatika avhenger av tilstand og vil variere med oppdatert kunnskap. Innenfor onkologi og hematologi brukes cytostatika hovedsakelig i kombinasjoner, se derfor detaljerte behandlingsprotokoller for nøyaktig doseringsanbefaling. Følgende veiledende doser er bl.a. angitt av produsent: Opptil 30 mg/m² oralt; høyere doser må gis parenteralt.
Håndtering av parenterale legemidler Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.
Ingen informasjon er tilgjengelig.
Annen praktisk informasjon
Miksturlisten (ekstern søkeside). Inneholder informasjon om bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.
Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder
Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon:
GFR 50-80 ml/min/1,73 m2
75 % av normal enkeltdose. Ikke nødvendig å justere doseintervallet. Kontroller bivirkninger av MTX (blodstatus (leukocytter, blodplater), ASAT, ALAT) og kontroller nyrefunksjonen.
GFR 30-50 ml/min/1,73 m2
50 % av normal enkeltdose. Ikke nødvendig å justere doseintervallet. Kontroller bivirkninger av MTX (blodstatus (leukocytter, blodplater), ASAT, ALAT) og kontroller nyrefunksjonen.
GFR 10-30 ml/min/1,73 m2
30 % av normal enkeltdose. Ikke nødvendig å justere doseintervallet. Kontroller bivirkninger av MTX (blodstatus (leukocytter, blodplater), ASAT, ALAT) og kontroller nyrefunksjonen.
GFR < 10 ml/min/1,73 m2
Unngå bruk.
Kliniske konsekvenser
Nedsatt nyrefunksjon reduserer clearance av metotreksat, og øker dermed risikoen for toksisitet. Under bruk av metotreksat kan nyrefunksjonen reduseres.
De første tegnene på toksisitet involverer ofte munnslimhinne og mage-tarmkanalen (blødninger, sår, gingivitt, glossitt, stomatitt, oppkast og diaré) og annen inflammasjon i slimhinnene. Doseavhengige bivirkninger av metotreksat inkluderer nefrotoksisitet (nyresvikt), pneumonitt (noen ganger fatal lungesvikt), nevrologiske symptomer (hodepine, døsighet, tåkesyn, afasi, hemiparese, pareser og kramper), leukoencefalopathy og alvorlig pancytopeni.
Direkte importert fra Norsk legemiddelhåndbok: De vanligste bivirkningene skyldes oro‑gastrointestinal toksisitet og viser seg gjerne etter 2–3 dager som anoreksi, ulcererende gingivo-stomatitt, faryngitt, magesmerter, diaré. (Kvalme er som regel relativt lite uttalt ved konvensjonell metotreksatdosering.) Beinmargsuppresjon med leukopeni og ev. trombocytopeni er også vanlig, men sees oftest ved noe høyere doser enn de som gir de gastrointestinale symptomene, og starter noen dager senere. Ved høydoseterapi (se ovenfor) er det risiko for nyreskade, som også innebærer fare for en ond sirkel ved kompromittert eliminasjon og ytterligere nefrotoksisitet (og annen skade). Skikkelig hydrering (3 liter/m2/24 timer) og urinalkalisering (pH ≥ 7) reduserer faren for nyreskade og skal startes i god tid før metotreksat tilføres. Akutt pneumonitt med lungefibrose er en potensielt farlig komplikasjon som kan komme når som helst og selv ved lave doser, og som ikke alltid er reversibel. Langtidsbehandling med lave doser kan gi utvikling av leverfibrose/levercirrhose. Leveraffeksjon med forhøyede leverenzymer er vanlig, særlig ved langvarig dosering, og selv i lave doser. Ved doser over 10 g/m2 ser man betydelig forhøyede transaminaser hos de fleste pasientene, men forandringene er reversible. Alopeci er vanlig ved høye doser. Faren for toksiske effekter av metotreksat øker hvis virkningen av stoffet blir protrahert pga. forsinket eliminasjon ved f.eks. nedsatt nyrefunksjon, bruk av probenecid eller ved pleuraeksudat og/eller ascites (fordi metotreksat retineres). Intratekal administrasjon kan medføre både akutt og kronisk CNS‑toksisitet.
Generelle kontraindikasjoner
Direkte importert fra Norsk legemiddelhåndbok: Betydelig lever- eller nyresvikt. Graviditet.
Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn
Merknad: Vanlig dose for JIA, Crohns sykdom og juvenil dermatomyositt er én gang per uke!
Folsyretilskudd: 5 mg en gang i uken (ikke før 24 timer etter metotreksatinntak) reduserer bivirkninger hos voksne.
Leverfunksjon: Kontroller leverfunksjonen hver 4.–8. uke.
Inaktiv sykdom: Etter 9 måneder med klinisk inaktiv sykdom, vurder å redusere dosen gradvis til laveste effektive vedlikeholdsdose og evt. seponering av MTX-behandlingsdosen (JIA og konstitusjonelt eksem).
Høye doser: Ved administrasjon av høye doser, gjøres urinen basisk for å redusere nefrotoksisitet.
Antidot-/akuttbehandling: Folinsyre (= folinat og kalsiumfolinat).
Konjuktivitt: Ved konjunktivitt som bivirkning av metotreksat behandling kan 0,03 % folinsyre (=kalsiumfolinat) øyedråper brukes, eller 1 % ved tilfeller med kontaminasjon i øyet.
Generelle cytostatika: En rekke cytostatika kan utløse overømfintlighetsreaksjoner. Et akuttskrin (som inneholder adrenalin, antihistamin og hydrokortison) skal være tilgjengelig på behandlingsrommet. Akuttskrinet bør inneholde spesifikk motgift.
Monitorering:
Kontrollerer kreatinin, ALAT og fullstendig blodstatus ved oppstart av behandling (NVK 2018), 4 uker etter oppstart og etter hver doseøkning (Yee og Orchard 2018, Irvine et al. 2018).
Når vedlikeholdsdose er oppnådd monitorer hver 3.- 4. måned (hvis tidligere verdier har vært normale).
Følgende anbefalinger gjelder for avvikende labverdier:
Leverenzym > 2 ganger normal verdi: Reduser dosen og overvåke hver 4-6 uke.
Leverenzym > 3 ganger normal verdi: Stopp midlertidig og vurder lavest mulig sikker dose ved oppstart igjen (NVK 2018).
Spør om du har hatt varicella tidligere eller test hvis du er i tvil (Irvine et al. 2018, NVK 2018, Purvis et al. 2019).
Vær oppmerksom på vaksinasjonsråd ved bruk av MTX.
MTX er kontraindisert ved graviditet på grunn av risikoen for fosterskader. Både menn og kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under bruk og i minst seks måneder etter seponering av MTX (Zorginstituut Nederland).
Generelle advarsler og forsiktighetsregler
Ved høydose metotreksat, som del av onkologisk behandling, er det egne retningslinjer for bl.a. serumkonsentrasjonsmåling. Se aktuell protokoll.
Direkte importert fra Norsk legemiddelhåndbok: Kontrollere nyrefunksjon (obs. eldre) og leverfunksjon før behandling. Stor forsiktighet ved samtidig behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) og andre legemidler som i likhet med metotreksat kan svekke nyrefunksjonen og dermed gi risiko for nyreskade og forhøyede nivåer av metotreksat, med økt risiko for bivirkninger. Kombinasjon med trimetoprim eller trimetoprim-sulfa kan også øke toksisiteten av metotreksat. Forsiktighet også ved bruk av potensielt levertoksiske legemidler eller kjent høyt forbruk av alkohol. Metotreksat kan redusere utskillelsen av cisplatin med 50 %. Se Legemiddelverkets interaksjonssøk via Interaksjonsfanen.
Følgende prøver tas hver eller hver annen uke de første 3 månedene av lavdosebehandling: Hb, hvite blodlegemer, trombocytter, ALAT, ASAT, serum-kreatinin. Ved stabil dose og stabile blodprøver (f.eks. etter ca. 3 måneder) gås over til månedlige blodprøvekontroller. Ved kumulative doser som kommer opp i totalt 2–3 g og ved vedvarende forhøyete transaminaseverdier kan det være aktuelt med leverbiopsi ved langtidsbehandling. Transaminasestigning opptil to ganger normale verdier sees ofte og bør kunne aksepteres uten doseregulering, men ved høyere verdier anbefales forbigående reduksjon av dosen eller kortvarig seponeringspause. (Gjelder ikke høydose metotreksatbehandling) NB! Alkoholanamnese.
Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig.
Informasjon til pasient: Observere og rapportere om lunge- og infeksjonsymptomer, blødninger. Følge kontrollopplegg og rapportere uventede sykdomssymptomer. Interaksjoner med vanlige legemidler som NSAID, acetylsalisylsyre og trimetoprim-sulfa. Stor forsiktighet med levertoksiske legemidler og alkohol. Prevensjon.
Turner D, et al, Methotrexate following unsuccessful thiopurine therapy in pediatric Crohn\'s disease., Am J Gastroenterol., 2007, Dec;102(12), 2804-12
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn Juveniele idiopathische artritis, medicamenteuze behandeling van kinderen met, www.nvk.nl, 11 aporil 2018
Bellutti Enders, F et al, Consensus-based recommendations for the management of juvenile dermatomyositis, Ann Rheum Dis, 2016, 1-12
Anderson, K., et al , Treatment of severe pediatric atopic dermatitis with methotrexate: A retrospective review., Pediatr Dermatol, 2019, 36(3), 298-302
Dvorakova, V., et al, Methotrexate for Severe Childhood Atopic Dermatitis: Clinical Experience in a Tertiary Center., Pediatr Dermatol, 2017, 34(5), 528-534
El-Khalawany, M. A., et al, Methotrexate versus cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis in children: a multicenter experience from Egypt., Eur J Pediatr, 2013, 172(3), 351-6
Irvine, A. D.et al , A randomized controlled trial protocol assessing the effectiveness, safety and cost-effectiveness of methotrexate vs. ciclosporin in the treatment of severe atopic eczema in children: the TREatment of severe Atopic eczema Trial (TREAT)., Br J Dermatol, 2018, 179(6), 1297-1306
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn "Juveniele idiopathische artritis, medicamenteuze behandeling van kinderen met", www.nvk.nl, 2018
Purvis, D., et al , Long-term effect of methotrexate for childhood atopic dermatitis., J Paediatr Child Health, 2019, 55(12), 1487-1491
Rahman, S. I., et al, The methotrexate polyglutamate assay supports the efficacy of methotrexate for severe inflammatory skin disease in children., J Am Acad Dermatol, 2014, 70(2), 252-6
Yee, J., et al, Monitoring recommendations for oral azathioprine, methotrexate and cyclosporin in a paediatric dermatology clinic and literature review.", Australas J Dermatol, 2018, 59(1), 31-40
NKFK Working group on dosing in renal impairment, Extrapolation of KNMP risk analysis renal function to children, 20 Dec 2021
Oppdateringer
06 juli 2021 10:04: Doseenheten er endret fra mg/kg til mg/m2 for indikasjonen alvorlig atopisk eksem